血清免疫球蛋白G4在相关疾病中的分布特征与诊断价值

龚沁 张红星 陆敏丹 宛传丹 浦晓红

作者单位：215500 江苏常熟，常熟市医学检验所免疫室

机体针对自身抗原产生免疫性耐受，免疫细胞或抗体攻击自身组织，引发组织器官受累损伤，此类疾病统称为自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）［1］。AID的发病机制复杂，可累及多种器官或呈全身症状，且难以确定病因［2-3］。自身抗体不易检测，且检测到的抗体并不一定对应临床疾病表现，给此类疾病的临床诊断带来困难。免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）占自身抗体比例最高，可分为4种亚型，分别为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG4的表达量最少，但与AID关系最密切［4］。

Hamano等［5］在20年前的研究表明，硬化性胰腺炎患者血清γ球蛋白电泳中存在异常条带，采用免疫沉淀法确认其为IgG4，表达量仅占总IgG的3%～6%。硬化性胰腺炎属于一种自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），患者血清中IgG4水平异常升高，胰腺组织中有IgG4阳性淋巴浆细胞浸润，疾病进展期会累及其他器官和组织（如唾液腺、肝脏、胆道、肺、腹膜、肾、眼与垂体等）［6］。2003年，Kamisawa等［7］引入IgG4系统性疾病的概念，又被称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征。近年来，有研究又重新定义了IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD），该疾病由免疫介导慢性炎症，组织病理以IgG4阳性浆细胞浸润并伴席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润为主要特征，血清标志物IgG4典型性升高［8］。IgG4升高还可见于其他疾病（如恶性肿瘤、AID、消化系统、呼吸系统、泌尿系统疾病等）［9-10］。本研究综合分析常熟地区近1年来临床上由于IgG4水平检测异常增高可能累及的器官相关疾病患者，探讨IgG4指标的区间分布特征与临床诊断之间的相关性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象与一般资料 回顾并分析常熟市医学检验所免疫室在2019年10月1日—2022年10月1日进行血清IgG4检测患者的临床资料。由临床医师参考各疾病诊断指南综合判断，根据临床主要诊断将不同疾病患者分为12组；另外选择同期25名健康体检者作为对照组。各组患者的一般资料见表1。纳入首次诊断时进行IgG4检测的患者，排除后期重复检测的患者以及信息不完整者。

表1 不同疾病分组患者的一般资料比较

1.2仪器与试剂 BN-Ⅱ特定蛋白分析检测仪和N Latex IgG4免疫散射比浊法测定试剂盒均购自德国西门子医学诊断公司。

1.3检测方法 使用低温高速离心机和促凝管，在4 ℃以3 500 r/min（离心半径10 cm）离心5 min，充分分离血清，使用特定蛋白检测仪进行血清Ig检测。设备与试剂的检测性能均已验证，质量控制（质控）品检测合格，其他可能影响检测质量的因素均满足相关医学实验室标准。样本经同一标准稀释液稀释（稀释比例为1︰2 000），于当日完成检测。导出数据，录入统计学软件待处理。

1.4伦理学 本研究为综合回顾性研究临床诊疗中的医疗记录与标本，符合医学伦理学标准，并获得本单位医学伦理委员会审批（审批号：20221226），免除患者知情同意权。

1.5统计学分析 数据导出生成Excel文件，对一般资料进行统计和汇总分析，以Python 3.9 pandas软件包清洗数据，剔除重复数据、空值、复杂的临床诊断归类汇总等。采用matplotlib或seaborn软件包进行可视化作图分析，采用scipy.stats软件包进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1各疾病组患者血清IgG4的阳性率比较 以血清IgG4＞1.38 g/L作为阳性判断标准，则各疾病组中，确诊为IgG4-RD患者的阳性率最高（为82.6%），肿瘤组患者的IgG4阳性率为25.5%，肾脏疾病组与AID组患者的IgG4阳性率分别为23.6%、20.6%，均明显高于对照组健康体检者（4.8%）。其他疾病组的IgG4阳性率比较差异均无统计学意义，但均明显高于对照组。见表2。

表2 IgG4在各疾病组中的阳性率比较

2.2IgG4值在各疾病组不同性别患者中的分布特征 IgG4在AID组与IgG4-RD组男性患者中的阳性值均明显高于本组中的女性患者〔AID组（g/L）：1.036±0.919比0.468±0.393，IgG4-RD组（g/L）：3.309±2.054比0.563±0.175，均P＜0.05〕。临床上以上两类疾病均在男性中发生率较高，因此IgG4值对在男性患者中鉴别AID和IgG4-RD更具有应用价值。在其他11个疾病组患者中，男性与女性的IgG4值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。根据疾病分组，统计并分析IgG4水平在不同性别患者中的区间分布特征。见图1A～1C。

2.3各年龄组IgG4阳性值的分布特征 ≤18岁为未成年组，19～44岁为青年组，45～59岁为中年组，60～74岁为中老年组，≥75岁为老年组。剔除部分离群值，统计IgG4≥1.38 g/L阳性值在各年龄段患者中的分布特征，见图1D。IgG4阳性值在未成年组分布宽度最小，均值也最低。青年、中年、中老年、老年组的IgG4阳性值分布差异无统计学意义。

图1 IgG4水平在不同疾病组不同性别以及不同年龄段中的区间分布特征

3 讨论

IgG4是与AID密切相关的微量Ig，虽然表达量较小，但在多种疾病中均有表达。IgG4高水平表达一般会累及多种器官系统，临床症状也呈现出复杂多样化［11］。其主要疾病表现为自身免疫炎症、原发性肝胆炎、消化道系统症状与神经系统疾病等［12］，特别是胰腺炎［13］。大部分确诊的IgG4-RD主要为AIP，典型特征即为血清IgG4水平异常升高。因有不同器官受累，患者常于医院不同专业科室就诊，同时临床医生对IgG4的认识不全面，导致患者往往在转诊数次后才能得到明确诊断。

有研究显示，组织病变伴有纤维化时IgG4水平常有升高，其机制尚不明确［9］。因此，IgG4异常升高可作为组织纤维化的早期特征。IgG4-RD有别于其他感染性疾病，对抗感染治疗不敏感。依靠单纯的IgG4检测不能准确诊断，可通过组织活检从病理学明确病因。抗风湿病联盟制定的IgG4-RD分类标准中，IgG4仍作为临床唯一血清学指标［14］。2021年，IgG4-RD诊治中国专家共识出台，推荐血清IgG4升高是IgG4-RD诊断和病情评估的重要指标，但其诊断的特异性不高［8］。

因缺乏统一标准，IgG4阳性值的判断结果并不唯一。本研究各疾病组的IgG4阳性值以1.38 g/L为参考区间下限。常熟地区1年的统计结果显示，IgG4阳性值患者的主要受累器官包括肾脏、免疫系统、神经系统、消化系统、肝、胆、胰腺、心脏、血管等。患者主诉症状获得的疾病诊断多数并非IgG4-RD。但不同疾病均伴有IgG4水平升高，表明其致病机制中可能存在与IgG4-RD相同的原因。从性别分布角度分析，可以看出AID与IgG4-RD患者中男性的IgG4水平明显高于女性；而其他各组疾病患者中，男性与女性IgG4值的分布特征差异均无统计学意义，这与国内已有研究结果一致［15-16］。IgG4-RD患者的IgG4阳性值主要分布在中老年男性中［17］。IgG4异常值在未成年组患者中极少见，但较多存在于中老年男性患者中。未成年患者的IgG4水平明显低于成年患者，且IgG4分布宽度最小。随着年龄增长，IgG4值的分布区间越宽，不同年龄组的IgG4分布区间存在较大差异，表明IgG4-RD可能随年龄增长而发生，但其特异性可因人群年龄以及不同疾病种类而存在较大差异，不具有统一的判断标准。多项研究也指出，IgG4具有敏感度较高，但缺乏特异性的特点［15，18］。IgG4阳性值造成的疾病常与肿瘤的临床表现相似，如IgG4-AIP与胰腺癌患者的影像学表现高度相似，尤其在中老年男性患者中［19］。检测IgG4水平有助于临床医生区分肿瘤与AID，但其取值点缺少统一的参考标准。有研究显示，IgG4的不同取值在临床上的诊断效能有较大差异［2，20-21］。在诊断IgG4-RD时，应着重参考IgG4筛查检测的敏感性，诊断具体疾病时应结合其他临床检查指标，进行综合考量。

综上所述，在临床上检测IgG4能较好地辅助鉴别AID与IgG4-RD，但仍必须结合其他检查指标，方能做出准确的判断，以免造成误诊和误治。其他各类疾病患者中的IgG4水平异常升高也同样值得关注，其致病机制可能与IgG4-RD存在共同点。治疗并控制IgG4异常值是否有利于改善其他疾病预后，值得临床上进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突