酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的不良反应及处理的研究进展

王 珂，尹列芬，杨 欢，许逸风

0 引言

慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leuke-mia，CML)是BCR-ABL基因酪氨酸激酶磷酸化引起费城染色体阳性的白血病。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)以BCR-ABL为靶点，实现了靶向治疗CML，极大改善了CML患者的生存。尽管CML患者在TKI治疗下可达到血液学、细胞及分子遗传学缓解，但仍存在TKI类药物导致CML患者发生严重不良反应的问题。

2001年伊马替尼用于干扰素治疗失败的患者，2002年伊马替尼作为第一代TKI药物治疗CML[1]，此后，达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼和波纳替尼上市，对BCR-ABL的抑制强于伊马替尼，且对酪氨酸ABL激酶结构域突变出现伊马替尼耐药的患者同样有效。我国自主研发的氟马替尼用于新诊断的CML慢性期患者获得成功，疗效优于伊马替尼。TKI与BCR-ABL融合基因结合而发挥抗白血病作用，也可与其他蛋白激酶结合，通过靶向或脱靶机制而引起一系列的不良反应[2-3]。通过查询国内外相关文献报道，探索如何处理不同TKI引起的不良反应，本文对TKI治疗CML所致的不良反应及处理的研究进展进行综述。

1 血液学不良反应

TKI类药物引起的血液学不良反应主要为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。骨髓抑制通常出现在治疗后的早期，随着病情的缓解，骨髓抑制得到恢复。伊马替尼(400 mg，qd)、达沙替尼(100 mg，qd)、尼罗替尼(300 mg，bid)及氟马替尼(600 mg，qd)导致3级以上中性粒细胞减少的发生率分别为17%、29%、12%和17%，3级以上血小板减少的发生率分别为9%、22%、10%和24%，3级以上贫血的发生率分别为4%、13%、4%和5%[3-4]，与伊马替尼相比，达沙替尼的3级或4级血液学毒性发生率更高[5-6]。国内一项多中心试验研究中，导致氟马替尼和伊马替尼停药最常见的血液毒性是血小板减少[4]。2019年于露等[7]发现，血红蛋白一般不作为调整药物剂量的标准。根据欧洲白血病网推荐[8]和《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2020年版)》[9]，1～2级骨髓抑制不需停药，3级以上血液不良反应及处理如表1。尽管使用重组红细胞生成素对3级以上贫血有效，但近年来各种指南不支持髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。若持续中性粒细胞及血小板减少，可使用粒细胞刺激因子、输注血小板等对症治疗。对接受TKI药物治疗的新诊断CML患者发生的血液学不良反应及处理可见表1。

表1 TKI药物的血液学不良反应及处理

2 非血液学不良反应及处理

2.1 心血管毒性 尼洛替尼或博苏替尼引起缺血性心脏病、缺血性脑血管事件或周围动脉闭塞性疾病等血管事件相对多见，尤其是具有潜在脑血管疾病的危险因素或脑血管疾病的CML患者风险更高。在PACE试验中，波纳替尼发生严重的动脉闭塞事件(心脑及外周血管)和静脉血栓栓塞事件的发生率分别为31%、6%，机制可能为尼洛替尼和波苏替尼对血管内皮细胞具有多种作用，从而引起动脉血管痉挛或迅速狭窄[10-11]。静脉血栓栓塞事件多发生在帕纳替尼，而尼洛替尼无此不良反应[11]。达沙替尼能引起罕见肺动脉高压，氟马替尼未发现心血管毒性[4]。波纳替尼有黑框警告，其心力衰竭发生率为8%[8]，系统性高血压发病率为9%，其中2%很严重或危及生命[2]。Jain等[12]报道中发现接受波纳替尼45 mg和伊马替尼400 mg治疗的患者3级高血压发生率为28%、21%，伊马替尼增加高血压风险，表明伊马替尼可能也具有心脏毒性。服用伊马替尼治疗的患者中有<1%的患者左心室功能不全或充血性心力衰竭，多见于患心脏病的老年人，通过调整剂量和心血管护理，可以继续服用伊马替尼[13-14]。对于有心脏病的患者应密切监视，尤其是左心室功能下降的患者[15]。大多数TKI药物影响QT间期，但尼洛替尼引起QT间期延长更为常见，甚至能导致患者突发心源性死亡，因此使用TKI治疗前先筛选是否有QT间期延长相关情况(如低钾血症、低镁血症和先天性长QT综合征)，避免服用延长QT间期的药物[3](如抗心律失常、止吐药等)，同时监测心电图及电解质水平。TKI药物治疗前需警惕心血管危险因素，除了剂量因素，还包括肥胖、糖尿病、高血压、吸烟和血脂[2,11,16]。对于心血管不良事件，早期预防更为重要，尤其是对心血管危险因素的监控，对患者进行健康教育，定期监测血压、空腹血糖、糖化血红蛋白和血脂，可专科就诊。若QT间期延长超过440 ms或基线延长超过30 ms，监测心电图，至少每周1次，持续监测3～6个月。若QT间期延长超过500 ms或基线延长超过50 ms，需停药并专科就诊[8]。

2.2 肺毒性 大多数胸腔积液为轻度或中度，呈剂量相关性，达沙替尼造成胸腔积液可能是免疫介导或淋巴功能障碍或血管通透性改变所致[17]。在DASISION 5年随访中，由达沙替尼治疗CML-CP患者，有28%出现药物相关性胸腔积液，3级或4级胸腔积液占3%，伊马替尼治疗出现胸腔积液患者仅占0.8%[5]。在BFORE试验中，接受博苏替尼治疗中，仅1.9%的患者发生胸腔积液，同时该CML患者胸腔积液事件未达到3级或更高级别[18]。肺毒性几乎只出现在达沙替尼治疗的患者[5,17]。常见的胸腔积液症状包括呼吸困难、持续干咳和胸闷，出现上述症状时需警惕并完善胸部X线检查，若检查结果为阴性，并且患者出现呼吸困难时，需考虑是否发生了肺动脉高压。肺动脉高压是达沙替尼肺毒性的罕见、严重的不良反应，有报道，接受达沙替尼的患者发生肺动脉高压，合并胸腔积液，但胸腔积液和肺动脉高压之间是否有关联现无法证实[19-20]。60岁以上老年人、肺部疾病、心血管疾病、自身免疫疾病是发生肺毒性的危险因素[2-3,20]。在接受达沙替尼治疗前和治疗期间对心肺进行体征或症状评估[5]。若患者确诊肺动脉高压，达沙替尼必须永久性停药。达沙替尼引起胸腔积液如何处理见表2。

表2 根据国际CTCAE v4.03标准达沙替尼引起胸腔积液处理

2.3 液体潴留 伊马替尼引起的液体潴留最常见，在IRIS试验中，服用伊马替尼的患者其外周水肿发生率为55.5%[21]，呈剂量相关性，表现为体重增加、眼睑浮肿、下肢水肿，而严重水肿、视网膜水肿、胸腔积液、脑水肿、关节腔积液和心包积液是罕见的，并且只有在接受高剂量的患者中有报道[14]。轻度外周水肿可自行缓解，减少盐的摄入和应用利尿剂有助于减轻水肿[7]。若患者出现严重病情，可暂停药物，再以低剂量治疗。有心功能不全或肾功能不全病史的患者应慎重服用能引起水肿的药物，如钙通道阻滞剂，否则可能出现危及生命的体液潴留[2]。

2.4 肝胆胰腺不良反应

2.4.1 肝胆问题 在FDA批准的TKI临床试验中，25%～35%的患者肝毒性表现为血清丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)轻度升高[22]。ALT和/或AST升高多发在TKI治疗后2～8周，通常可自行恢复。TKI引起的肝毒性致死是罕见的，波纳替尼能造成严重肝毒性，包装盒使用黑框警告[23]。Deininger等[24]报道了对乙酰氨基酚与伊马替尼联用时出现致命性肝衰竭。Tonyali等[25]报道患胃肠道间质瘤的患者接受伊马替尼治疗10周后出现肝毒性，停用伊马替尼后病情加重，出现肝性脑病、黄疸和凝血功能障碍，及时给予糖皮质激素治疗后肝功能恢复正常，说明必要时给予糖皮质激素能使肝脏恢复，但对于致命性肝衰竭，可能需要肝移植才能挽救生命[26]。氟马替尼引起ATL、AST和胆红素升高的发生率分别为26%、34%和12%，但氟马替尼导致的肝酶异常是可控的[4]。尼洛替尼最常见的不良反应为胆红素升高，发生率为53%，但并不意味着是真正的肝毒性，可维持剂量治疗[2,21]。处理：1～2级肝酶升高，无需停药或减量；3级毒性反应，暂不治疗直到减轻至<2级时以较低剂量恢复，或改用另一种TKI；4级毒性反应，直接更换TKI。建议使用不同TKI治疗的第1个月至少监测2次肝功能，第2个月和第3个月每月监测1次肝功能，若无肝酶异常，可每1～3个月监测1次[8]。

2.4.2 胰腺问题 对于胰腺功能不良事件，使用尼洛替尼和波纳替尼时应高度重视脂肪酶或淀粉酶升高，尼洛替尼导致脂肪酶升高的发生率为29%～47%，3～4级升高的发生率为6%～18%，很少发展为胰腺炎[27]。在PACE试验中波纳替尼引起脂肪酶升高的发生率为20%，胰腺炎占7%，通常是可逆的，可自行恢复[28]。处理：若患者无症状，3级脂肪酶和/或淀粉酶升高，停药至<2级时以较低剂量恢复。若出现症状，可进行CT扫描，检查结果为阳性或胰腺炎为3级，停止尼洛替尼治疗，针对波纳替尼，则建议积极寻找危及生命的胰腺炎因素，停药并以低剂量恢复。若为4级胰腺炎，需要停药，并积极专科就诊[2,8]。

2.5 胃肠道不良反应 TKI所致的胃肠道不良反应可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良和便秘，一般发生在治疗的第1个月，持续时间短，症状轻，有剂量相关性。伊马替尼和尼洛替尼最常见的不良反应是恶心、腹泻、腹痛和呕吐，消化不良和便秘少见。达沙替尼的胃肠道耐受性良好，但接受达沙替尼治疗的患者，需警惕消化道出血风险，早期有必要进行出血风险因素筛查，如既往是否患胃肠道溃疡、血小板计数低、使用抗凝剂或抗血小板药物等，尽早识别和处理出血并发症[2,8]。博苏替尼的大多数不良反应是频繁的腹泻，发生率为70.1%，随着时间推移腹泻会逐渐减轻[29]。氟马替尼的不良反应有恶心、呕吐、腹泻，腹泻多见，腹泻中93%为1级毒性，无需停药[4]。处理：大多数症状轻，对症处理、停药或减量即可缓解，除非对症处理及减量无效的严重不良反应可考虑更换TKI[3]。为避免或减轻恶心和呕吐，伊马替尼与餐同服，而食物会影响尼洛替尼的生物利用度，可睡前服用以减轻胃肠道症状[2]。

2.6 皮肤不良反应 TKI皮肤不良反应多发生在治疗的第1个月，反应轻，有自限性和剂量相关性，机制可能是药物毒性反应而非免疫或过敏反应。伊马替尼最常见的皮肤不良反应为斑疹、丘疹、色素改变，而皮肤纤维瘤、迟发性皮肤卟啉症、Sweet′s综合征少见[30]，在慢性期皮疹发生率为32%，尼罗替尼导致皮疹的发生率是伊马替尼的2倍，多为毛囊周围角化过度、斑丘疹、皮肤瘙痒、干燥和脱发[8]。达沙替尼引起的皮疹发生率低于尼洛替尼，表现为痤疮样皮疹、脱发、白癜风样改变、脂膜炎[31]。接受博苏替尼的患者有30%发生毛囊样皮疹[32]。在对先前TKI不耐受或耐药后改服帕纳替尼的患者皮疹的发生率为34%，严重3级以上皮疹少见，皮肤干燥常见[32]。氟马替尼也能引起皮疹、瘙痒、脱发，几乎无3或4级皮肤不良反应[4]。处理：轻、中度的皮肤不良反应可通过外用药物治疗(洗液或糖皮质激素)、抗组胺药物或短期类固醇治疗来控制。严重不良反应需中断或暂时减量或替换TKI[14-15,21]。

2.7 骨骼肌不良反应 骨骼肌不良反应有痉挛、肌痛、骨痛和关节痛。如服用伊马替尼400 mg qd、达沙替尼100 mg qd，12个月肌痛的发生率分别为34.5%、19.5%，而尼洛替尼300 mg bid和伊马替尼的肌痛发生率大致相同[8]。IRIS试验中，伊马替尼的肌肉痉挛发生率为38.3%，3～4级事件少见[1]。此外，伊马替尼治疗期间普遍出现肌酸激酶升高，也可能引起罕见的横纹肌溶解[33]。处理：肌肉痉挛予补充钙剂和镁剂或奎宁来减轻，同时监测和纠正血清电解质水平。对于骨痛和关节痛患者，必要时给予止痛药[15]。

2.8 肾毒性 目前TKI相关的慢性肾毒性的报道少见。长期使用伊马替尼的患者可能出现可逆性肾功能不全，机制尚不明确，可能与抑制PDGF-R信号有关，PDGF-R在肾小球、动脉、肾小管和肾间质细胞中表达，也可能与肾小球滤过率降低有关。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究和BELA试验中接受博苏替尼的CML-CP患者中分别有13%和9%的患者出现血肌酐升高[18]，新诊断为CML-CP的患者接受达沙替尼和尼洛替尼也可出现急性肾损伤和慢性肾脏疾病，甚至出现危及生命的肾衰竭[3]。处理：使用TKI治疗前需进行肾功能监测，治疗期间也需定期监测。若患者出现中、重度的肾功能损伤，需要减少剂量或替换TKI。若有明显的肾功能损伤，不建议使用伊马替尼。

2.9 血糖和血脂事件 尼洛替尼可引起血糖升高、胆固醇升高，合并糖尿病患者接受尼洛替尼治疗，31%的患者改变了糖尿病治疗方案，60%的患者发展为3～4级高血糖，但没有发生糖尿病酮症酸中毒、高渗性事件[34]。达沙替尼可降低空腹血糖，伊马替尼可降低胆固醇和三酰甘油。处理：健康教育改变生活方式，定期监测血脂和血糖(空腹血糖及糖化血红蛋白)，必要时给予他汀类药物。注意接受尼洛替尼的糖尿病患者需频繁监测血糖，根据血糖情况调整方案。若持续空腹血糖>7 mmol/L或糖化血红蛋白>6.5%的患者，需停药或低剂量治疗，并专科就诊[8]。由于血糖、血脂是心血管疾病危险因素，在使用TKI药物时需密切监控，避免增加心血管毒性的风险。

3 总结

综上所述，TKI对CML患者治疗耐受性良好，但也有一系列不良反应，多数不良反应较轻，一般对症处理即可恢复。严重的不良反应，可暂时停药，恢复后以相同剂量或低剂量服用，或替换TKI。对于长期服用TKI治疗的患者应密切监测不良反应，以免影响患者生活质量。