替加环素治疗复杂性腹腔感染的效果及安全性分析

鲁梦舒，龚燕婷，胡思靓，牟学琴

0 引言

复杂性腹腔内感染是临床常见的感染，其定义为感染自空腔脏器扩展至腹膜腔内，形成腹膜炎及脓肿，较常见于严重腹部创伤、急性胆囊炎、胆道感染、急性腹膜炎、急性胰腺炎等多种疾病中，高危复杂性腹腔感染死亡率高达10%～40%[1]。复杂性腹腔感染多数为混合细菌感染，临床需采用广谱抗菌药物或多种抗菌药物联合治疗。替加环素是米诺环素衍生物，其抑菌机制为与细菌核糖体亚基相结合，从而抑制细菌蛋白质合成[2]。替加环素抗菌谱较广，可广泛覆盖除铜绿假单胞菌外的革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌，对耐甲氧西林葡萄球菌、产超广谱β内酰胺酶等多种多重耐药菌感染也有较高的疗效[3-4]。目前已有部分研究探讨了替加环素治疗复杂性腹腔感染的效果，并有研究显示,常规剂量的替加环素难以达到较好的治疗效果[5-6]，因此，探讨当前医疗环境下替加环素的用药疗效对于临床用药选择非常重要。本研究以本院收治的复杂性腹腔感染患者为研究对象，分析替加环素治疗效果，并与亚胺培南进行比较，旨在为临床药物的选择提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年7月至2020年8月某三甲医院收治的76例复杂性腹腔感染患者作为研究对象。纳入标准：符合美国外科感染协会腹腔内感染管理指南复杂性腹腔内感染诊断及分级标准[7]；临床资料完整，患者或监护人对本研究知情并签署同意书。排除标准：合并腹壁脓肿、女性生殖道感染、小肠梗阻等疾病者；3 d内接受系统抗菌药物治疗者；合并急性肝衰竭等危及生命的疾病者。将患者随机分为观察组(36例)及对照组(40例)。

1.2 方法 治疗方法：在取得家属知情同意后进行抗菌药物治疗，观察组采用替加环素(国药准字H20123394，江苏豪森药业集团有限公司)治疗，首次给药剂量为100 mg，维持剂量为50 mg，q12h，静脉滴注；对照组采用亚胺培南西司他丁钠(国药准字H20084018，珠海联邦制药股份有限公司)0.5 g，q8h，静脉滴注，治疗时间为7～14 d。

1.3 观察指标及疗效评价 实验室参数：于治疗前后采集受试者外周静脉血，分为3份。1份采用电化学发光学法检测降钙素原(Procalcitonin，PCT)，采用酶联免疫吸附法测定C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)；1份采用全自动血细胞分析仪测定外周血中性粒细胞、白细胞水平；1份抗凝处理，采用流式细胞仪检测T细胞亚群比例。病例组疗效评价：参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》[8]，针对患者临床症状、体征、实验室检查结果及细菌学检查结果作为标准，上述结果均为阴性，判定为痊愈；4 项指标中有 1 项未达标，但是患者整体情况明显好转判定为显效；4 项中超过 2 项未达标，但是病情有所好转判定为有效；用药后72 h内病情恶化或无明显好转判定为无效。治疗总有效率 = (痊愈+显效+有效) /总患者例数×100%。

2 结果

2.1 一般资料 观察组男25例，女11例；年龄38～68岁，平均(55.26±10.27)岁；APACHEⅡ评分(18.45±3.96)分；原发病：胆道感染12例，肝脓肿8例，胃肠道手术术后8例，化脓性胆囊炎3例，阑尾脓肿2例，其他3例。对照组男28例，女12例；年龄35～70岁，平均(54.96±9.65)岁；APACHEⅡ评分(18.38±3.48)分；原发病：胆道感染14例，肝脓肿7例，胃肠道手术术后6例，化脓性胆囊炎4例，阑尾脓肿3例，急性阑尾穿孔3例，其他3例。两组患者性别、年龄、原发病等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。76例患者中73例细菌培养阳性，共分离出98例细菌，以鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等为主，致病菌分布见表1。

表1 入组患者致病菌分布情况

2.2 疗效 观察组及对照组总体有效率分别为72.22%、72.50%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后临床疗效分析[例(%)]

2.3 治疗前后炎症因子变化 治疗后两组CRP、PCT、白细胞计数、中性粒细胞计数均降低(P<0.05)；两组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子变化

2.4 治疗前后免疫功能变化情况 与治疗前比较，两组患者治疗后CD3+T淋巴细胞亚群比例、CD4+T淋巴细胞亚群比例及CD4+/CD8+值显著升高(P<0.05)，两组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能变化情况

2.5 安全性比较 观察组及对照组总体不良反应发生率分别为13.89%、15.00%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

复杂性腹腔感染病因复杂，根据感染原因可分为社区获得性腹腔混合感染及医院获得性腹腔感染，社区获得性感染多为轻中度，且感染病原菌较少耐药，医院获得性腹腔感染多为术后感染，耐药较为常见，病情较为严重[9]。目前，对于复杂性腹腔感染，临床治疗一般遵循抗菌谱系选择抗菌药物，对于轻中度感染患者可选用厄他培南、替加环素等单一用药或联合用药，对于严重感染则一般选择美罗培南、亚胺培南等药物，若出现多重耐药，多联合多种抗菌药物治疗[10]。替加环素是第一批被批准上市的甘氨酰四环素类抗菌药物，其作用机制与四环素类抗菌药物类似，细菌中的核糖体亚基与替加环素非共价结合，氨酰化转运RNA与核糖体A结合过程受阻，肽链延长受阻，细菌蛋白质合成障碍最终发挥抗菌作用；除包含四环素结构外，在四环素骨架结构侧链中含有新型活性基团，使脂溶性增高，增加了核糖体位点与药物结合的亲和力；替加环素抗菌谱较广，同时不受产ESBLs、靶位修饰、外排泵等常见细菌耐药机制的影响，对于多重耐药感染也有较高的疗效[11-14]。本研究采用替加环素治疗后其总体有效率为72.22%，与亚胺培南有效率相当，提示替加环素用药具有较好的效果。已有部分研究报道了替加环素治疗腹腔感染的效果。郭茂松等[15]针对24例复杂性腹腔感染的研究显示，替加环素治疗的总体有效率为70.8%。江智毅等[16]的研究中，总有效率为62.0%。本研究结果与前人研究存在差异的原因可能是各医院替加环素的耐药性和用药剂量存在差异。耐药性是抗菌药物治疗效果不佳的重要原因，替加环素无常见细菌耐药机制，但近年来的研究显示，外排泵、耐药基因的改变是替加环素耐药的机制[17-18]。除整体疗效，本研究对患者治疗前后血常规指标、炎症指标及免疫功能指标进行了分析，结果显示，两组患者存在白细胞、中性粒细胞、炎症因子的增加及免疫功能改善，与亚胺培南比较差异无统计学意义，进一步证实替加环素的治疗效果。

目前报道的替加环素的不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，也可出现凝血功能不良、淋巴系统症状[19]。本研究对比了替加环素及亚胺培南的不良反应发生率，差异无统计学意义，提示替加环素可能不会增加用药的不良反应，但在临床用药时临床医生仍应加强对不良反应的管理措施，出现不良反应后及时对症处理。

综上，对于复杂性腹腔感染，替加环素治疗效果及安全性与亚胺培南相当，但临床仍应注意监测其耐药性、不良反应的发生。本研究局限性在于样本量较少，未来仍有待进一步扩大样本量进行研究。