曲妥珠单抗超药品说明书用药临床研究进展

谢梦棋，张婷华，陈璿瑛，胡锦芳

1.南昌大学药学院，江西 南昌 330006；2.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006；3.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

超说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法［1］。曲妥珠单抗是一种针对人类表皮生长因子受体2（HER2）的重组人源化单克隆抗体IgG1，能够特异性地与HER2 结合抑制肿瘤细胞生长。目前，曲妥珠单抗的说明书适应证包括HER2 过表达的早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。HER2 过表达不仅仅发生在乳腺癌和胃癌患者上，在其他癌症如肺癌、卵巢癌和膀胱癌中也存在过表达的情况［2］。在临床上曲妥珠单抗超说明书用药的情况不可避免，但是超说明书用药存在一定的风险，并且我国对超说明书用药的监管仍缺乏统一的规范和具体的法律保障。本文将围绕曲妥珠单抗超说明书用药的情况和相关临床研究进行综述，旨在为曲妥珠单抗的超说明书用药提供参考。

1 曲妥珠单抗超适应证用药

1.1 非小细胞肺癌

肺癌是世界上第二大常见的癌症，严重威胁了人类健康。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%～90%，其中13%～20%的患者HER2 过表达，但HER2 表达“3+”的仅占HER2 过表达患者的2%～6%［3］。国内外有多项临床研究评估了曲妥珠单抗对HER2 过表达、低表达和突变的NSCLC患者的疗效和安全性。

2004 年报道的三项Ⅱ期临床研究在HER2 表达“1+”至“3+”的NSCLC 患者中评估了曲妥珠单抗的疗效，结果表明在HER2 表达“3+”的患者中效果更佳，治疗过程中部分患者出现左室射血分数降低，但总体耐受性良好［4-6］。2018 年报道的一项单臂Ⅱ期临床试验，纳入表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后进展的EGFR 突变患者24 例，HER2 免疫组织化学结果为“1+”至“3+”，行曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗，研究结果表明，疗效与HER2 表达水平呈正相关，大部分患者仅有轻度和中度的不良反应［7］。

2022 年报道了两项曲妥珠单抗的Ⅱ期临床研究，其中一项研究纳入了24 名难治性HER2 基因20 号外显子突变的晚期NSCLC 患者，在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后，9 名患者观察到临床获益（CB）［8］。另一项IFCT1703-R2D2 试验是一项多中心、非随机的Ⅱ期临床研究，纳入45 名至少经过1 次铂类治疗后，疾病进展的HER2 基因20号外显子突变的晚期NSCLC 患者，在接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他塞的三联疗法后，客观缓解率（ORR）为29%，虽然有64%的患者出现3级或4 级治疗相关的不良事件，但是没有患者因此停止治疗［9］。

多项Ⅱ期临床试验证明了曲妥珠单抗联合化疗用于NSCLC 的有效性和安全性，且疗效与HER2表达水平相关。目前，曲妥珠单抗在NSCLC 中的超说明书使用已被广东药学会发布的《超药品说明书用药目录》收入［10］，Thomson 推荐等级为ⅡB 级，证据强度为B 级。

1.2 子宫浆液性癌

子宫浆液性癌（USC）是子宫癌所有类型中复发率和死亡率最高的一种，研究显示HER2 在子宫癌中扩增比例约为3.0%［11］，但是在USC 患者中HER2 扩增比例约占25%～30%，该比例接近于乳腺癌HER2 扩增比例［12］。一项多中心随机Ⅱ期临床试验比较了曲妥珠单抗联合化疗和单纯化疗治疗HER2 阳性USC 患者的疗效，研究结果表明，联合曲妥珠单抗的治疗组的无进展生存时间（PFS）更长，并且两个治疗组之间不良反应的差异无统计学意义［13］。另一项多中心随机Ⅱ期临床试验评估了曲妥珠单抗在HER2 过表达的USC 患者中的安全性，接受曲妥珠单抗治疗与未接受曲妥珠单抗的患者之间不良反应的差异无统计学意义，且大部分与治疗相关的不良反应均为轻度不良反应［14］。这表明曲妥珠单抗在HER2 过表达的USC 患者中的超说明书应用是安全有效的。目前，对于子宫内膜癌，卫健委指南推荐曲妥珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于HER2阳性浆液性腺癌的术后辅助化疗和姑息化疗［15］。

1.3 唾液腺导管癌

唾液腺导管癌（SDC）是相对罕见的肿瘤，一项回顾性研究荟萃分析了50 项研究中的3 372 名患者，研究结果显示SDC 患者中HER2 阳性患者约占43%［16］。一项在日本进行的Ⅱ期临床试验，纳入57 名HER2 阳性晚期SDC 患者，行曲妥珠单抗联合多西他赛的治疗，初步结果显示ORR 为70.2%，临床受益率为84.2%，中位PFS和中位总生存期（OS）分别为8.9 个月和39.7 个月，治疗过程中3 级和4级不良反应的发生率较低，没有患者发生严重的心脏不良反应［17］。据此，在HER2 阳性的SDC 患者中曲妥珠单抗超说明书的使用效果良好，毒性可控。2022 年CSCO 指南推荐，对于远处转移的复发或转移性唾液腺癌的治疗可以采用曲妥珠单抗联合多西他赛或帕妥珠单抗［18］。

1.4 食管癌和结直肠癌

相对于其他癌症，文献报道的食管癌和结直肠癌患者HER2 阳性比例较高，约为12%～14%和1.6%～5%［11］。曲妥珠单抗已经获批用于HER2 阳性转移性胃食管癌腺癌的一线治疗。一项Ⅱ期临床试验评估了派姆单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2 阳性转移性食管胃（胃、食管或胃食管交界处）癌中的安全性和活性，该试验37 名患者中有26 名在6 个月时无疾病进展［19］。在2022 年CSCO 指南中，推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼作为HER2 扩增的晚期结直肠癌的三线治疗［20］。

1.5 前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，在不同研究中，前列腺癌患者HER2 扩增比例不同，一项研究对三万多名不同的癌症患者进行HER2 免疫组化检测，结果显示，前列腺癌患者HER2 扩增比例仅为0.6%［11］。

一项Ⅰ期临床研究评估了多西他赛、卡莫司汀和曲妥珠单抗在13 名HER2 过表达的转移性雄激素非依赖性前列腺癌患者中的有效性和安全性，结果显示69%的患者前列腺特异性抗原（PSA）降低大于50%，33%患者达到部分缓解（PR），1 名患者达到完全缓解（CR）；有个别患者发生肺栓塞、3级静脉栓塞和4 级中性粒细胞减少症等不良反应，但是总体不良反应可以接受［21］。另一项Ⅱ期临床研究评估单药曲妥珠单抗治疗晚期激素难治性前列腺癌（HRPC）的疗效和毒性，由于纳入的18 名HRPC 患者中仅有2 名患者HER2 过表达，治疗效果不佳，单药曲妥珠单抗对于HER2 阴性的HRPC患者几乎没有效果［22］。由于前列腺癌患者HER2扩增比例不高，没有进行大样本的临床研究证明曲妥珠单抗在该类疾病中的疗效，但是小样本研究结果表明曲妥珠单抗对于HER2 扩增的前列腺癌患者具有一定的疗效。曲妥珠单抗联合化疗在前列腺癌中的超说明书使用已被Micromedex 数据库收录，Thomson 推荐等级为ⅡB 级，证据强度为B 级。

1.6 其他

在HER2 阳性卵巢癌、胆管癌、尿路上皮癌（UC）和罕见病乳腺外佩吉特病（EMPD）患者中均存在曲妥珠单抗超适应证使用的情况。在卵巢癌中一项Ⅱ期临床试验评估单药曲妥珠单抗治疗HER2 过表达的卵巢癌和原发性腹膜癌患者的疗效，39%的患者疾病无进展，但ORR 仅为7.3%［23］。有三项UC相关临床研究结果表明，对于单纯化疗和曲妥珠单抗联合化疗的HER2 过表达的UC 患者，他们的不良反应与疗效几乎没有差异［24-26］。一项关于曲妥珠单抗联合化疗治疗胆道癌的Ⅱ期临床试验正在进行中，39 名入组患者中已有9 名达到了PR［27］。总之，在这些癌症患者中曲妥珠单抗的使用暂时还没有取得很大的成功。对于罕见病EMPD 患者，仅个别病例报告表明了曲妥珠单的疗效，目前还没有相关的临床试验。

2 曲妥珠单抗超给药途径用药

HER2 阳性乳腺癌患者的脑转移发生率很高，但曲妥珠单抗静脉滴注的中枢神经系统渗透性很小，因此，对于该类患者，一般采用曲妥珠单抗鞘内注射进行治疗，该治疗涉及超给药途径用药。

Figura 等［28］评估了13 名HER2 阳性乳腺癌脑转移患者和软脑膜疾病患者鞘内注射曲妥珠单抗的安全性和可行性，研究结果显示该治疗方式下患者的中位无进展生存期为5.7 个月，中位生存期为10.6 个月，患者对曲妥珠单抗鞘内注射的耐受性良好，一名患者发生脑室炎，抗生素静脉注射后缓解。近期，一项多中心联合I/Ⅱ期临床研究评估了鞘内注射曲妥珠单抗在软脑膜疾病患者中的疗效和药代动力学，该研究中Ⅱ期试验纳入26 名HER2 阳性乳腺癌患者，在5 例（19.2%）患者中观察到CR，在13 例（50.0%）患者中观察到疾病稳定（SD），8 例（30.8%）患者发生疾病进展（PD），中位OS为10.5 个月［29］。虽然药代动力学研究有限，但是重复给药后显示该药脑脊液（CSF）浓度稳定，表明曲妥珠单抗在CSF 中不会蓄积至毒性浓度。

鞘内注射曲妥珠单抗在HER2 阳性的乳腺癌脑转移和软脑膜疾病患者中具有一定的疗效，且患者耐受性好，Thomson 推荐等级为ⅡB 级，证据强度为C 级。2022 年CSCO 指南推荐，对于局部症状可控的HER2 阳性乳腺癌脑转移患者，可以考虑抗HER2 药物治疗［30］。

3 结语

曲妥珠单抗作为HER2 单克隆抗体药物，在常规情况下超说明书用药不被推荐，但对于一些经多线治疗后疾病进展的HER2 阳性晚期癌症患者，若没有有效的治疗方案和可以代替药物，在药物机制合理且患者知情同意的情况下可以超说明书使用曲妥珠单抗。曲妥珠单抗超适应证应用于NSCLC、食管癌、结直肠癌、子宫内膜癌和唾液腺癌等均在指南中有推荐，相关的Ⅱ期临床研究也已证明其疗效和安全性。但是超说明书用药仍需谨慎选用、严格监控，需根据相关指南和专家共识并参考Thomson推荐等级后再作考虑，降低超说明书用药风险，为患者提供合理安全的用药方案。