伊班膦酸钠联合化疗对非小细胞肺癌骨转移患者炎性因子及骨代谢指标的影响

徐 阳, 李红云, 苏 丹, 史 铭, 尤 戈, 何 波

(1. 中国人民解放军总医院第三医学中心 肿瘤科, 北京, 100039;2. 宁夏回族自治区人民医院 肿瘤科, 宁夏 银川, 750002)

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型，发病率呈逐年上升趋势，骨转移是晚期恶性肿瘤的常见并发症，尤其常见于NSCLC患者[1]。NSCLC患者发生骨转移后，可出现骨转移灶局部剧烈疼痛、病理性骨折、活动障碍等，严重影响患者的生活质量[2-3]。NSCLC患者发生骨转移意味着病情已发展至晚期阶段，临床治疗方案以缓解症状和改善生活质量为主[4]。双膦酸盐类药物是目前治疗骨转移的常规药物，其中伊班膦酸钠为第3代双膦酸盐类骨吸收抑制剂，主要通过与骨内羟基磷灰石结合，抑制羟基磷灰石的溶解和形成，进而抑制骨吸收[5]。炎性因子具有调节肿瘤细胞增殖和新生血管生成的作用，同时可促进 NSCLC的进展[6]。骨代谢指标是反映炎性关节炎骨吸收与骨形成动态变化的常用指标，包括Ⅰ型前胶原氨基端肽、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列、骨钙素氨基中分子片段、骨特异性碱性磷酸酶等[7]。本研究探讨了伊班膦酸钠联合化疗对NSCLC骨转移患者炎性因子及骨代谢指标的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将中国人民解放军总医院第三医学中心2018年3月—2021年3月收治的120例NSCLC骨转移患者纳入本研究，其中男63例，女57例，年龄47～78岁，平均(54.68±7.34)岁，病理类型为腺癌85例、鳞癌35例，病程1～4年，平均(3.51±0.62)年。纳入标准: 符合NSCLC骨转移诊断标准者[8], 年龄≥18岁者，预计生存期大于3个月者，肝肾功能正常者，签署知情同意书者。排除标准: 合并急性感染性疾病者，有化疗禁忌证者，既往有其他肿瘤病史者。

1.2 方法

85例肺腺癌患者均接受培美曲塞、卡铂联合伊班膦酸钠治疗。化疗方案: 注射用培美曲塞二钠(齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672)500 mg/m2(第1天)，注射用卡铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028)按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)=5给药(第1天)，每3周重复。化疗结束后第2天给予注射用伊班膦酸钠(成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20123090)4 mg加生理盐水500 mL静脉滴注, 3 h滴完，每3周重复。患者均化疗2个周期。

35例肺鳞癌患者均接受注射用紫杉醇脂质体或注射用白蛋白紫杉醇、卡铂联合伊班膦酸钠治疗。化疗方案: 注射用紫杉醇脂质体(南京绿叶制药有限公司，国药准字H20030357)175 mg/m2(第1天)或注射用白蛋白紫杉醇[石药集团中诺药业(石家庄)有限公司，国药准字H20183044]260 mg/m2(第1天)，卡铂按AUC=5给药(第1天)，每3周重复。化疗结束后第2天给予患者注射用伊班膦酸钠4 mg加生理盐水500 mL静脉滴注, 3 h滴完，每3周重复。患者均化疗2个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 炎性因子: 分别于化疗前和化疗2个周期后采集患者空腹外周血5 mL, 室温静置30 min后, 3 000转/min离心20 min，分离上层血清，采用酶联免疫吸附试验法检测炎性因子[血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)]水平。所有相关检测试剂盒购自罗氏生物有限公司，实验步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.2 血清骨代谢指标: 分别于化疗前和化疗2个周期后采集患者空腹外周血各5 mL, 室温静置30 min后, 3 000 转/min离心20 min, 分离上层血清，于2 h内分别采用酶联免疫吸附试验法检测血清骨钙素氨基中分子片段、Ⅰ型前胶原氨基端肽、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列、骨特异性碱性磷酸酶水平。所有相关检测试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，实验步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.3 骨痛评分: 分别于化疗前和化疗2个周期后采用骨痛评分评价患者骨痛好转程度，骨痛评分=疼痛程度×疼痛频率。疼痛程度分为5级，分别为0级、1级、2级、3级和4级; 疼痛频率中，偶发为1分，多发为2分，持续发作为3分。

1.3.4 不良反应: 记录所有患者治疗期间出现的不良反应情况，包括发热、恶心、呕吐、骨髓抑制等。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 化疗前后血清炎性因子水平比较

化疗2个周期后，患者血清炎性因子CRP、PCT、TNF-α、IL-6水平均低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 化疗前后血清骨代谢指标水平比较

化疗2个周期后，患者血清骨代谢指标骨钙素氨基中分子片段、Ⅰ型前胶原氨基端肽、骨特异性碱性磷酸酶水平均高于化疗前, Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列水平低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 120例患者化疗前后血清炎性因子水平比较

表2 120例患者化疗前后血清骨代谢指标水平比较

2.3 化疗前后骨痛评分水平比较

本组患者化疗2个周期后骨痛评分为(2.47±1.79)分，低于化疗前骨痛评分(15.56±3.89)分，差异有统计学意义(t=7.261,P<0.05)。

2.4 不良反应情况比较

120例患者化疗期间，发生发热8例、恶心10例、呕吐13例、骨髓抑制7例，不良反应发生率为31.67%(38/120)。

3 讨 论

骨是NSCLC的远处转移器官之一，目前NSCLC骨转移患者的临床治疗方案多为系统性全身化疗、局部放疗等，可缓解骨痛，并延缓病情的发展[9-12]。NSCLC骨转移的机制目前尚未完全明确，骨转移大多表现为溶骨性破坏，癌细胞释放的可溶性介质可激活骨细胞，从而促进肿瘤细胞生长[13-14]。伊班膦酸钠是第3代双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可用于治疗恶性肿瘤骨转移，其作用机制主要是通过与骨内羟基磷灰石结合，抑制羟基磷灰石的溶解和形成，进而抑制骨吸收和减轻骨转移[15-16]。

NSCLC患者发生骨转移时，机体内癌细胞会释放大量炎性因子，促进破骨细胞形成，进而对骨组织造成破坏[17-18]。本研究结果显示，患者化疗2个周期后血清炎性因子CRP、PCT、TNF-α、IL-6水平均低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05), 表明伊班膦酸钠联合化疗可显著降低NSCLC骨转移患者血清炎性因子水平。

骨代谢指标是反映炎性关节炎骨吸收与骨形成动态变化的常用指标, NSCLC骨转移可使局部转移灶的骨组织代谢失去平衡，导致骨吸收及骨破坏异常，进而使骨代谢生化指标发生变化[19-20]。本研究结果显示，患者化疗2个周期后血清骨代谢指标骨钙素氨基中分子片段、Ⅰ型前胶原氨基端肽、骨特异性碱性磷酸酶水平较治疗前升高, Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列较化疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05), 提示伊班膦酸钠联合化疗可显著改善NSCLC骨转移患者血清骨代谢指标水平。本研究还发现，患者化疗2个周期后的骨痛评分低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05), 且化疗期间不良反应发生率为31.67%, 提示伊班膦酸钠联合化疗可有效缓解NSCLC骨转移患者疼痛，且安全性较好。

综上所述，伊班膦酸钠联合化疗可显著降低NSCLC骨转移患者血清炎性因子水平，改善血清骨代谢指标水平，且具有良好的应用安全性。本研究尚存在一些不足，例如纳入样本量较少且未进行远期疗效分析，今后的研究中还需扩大样本量并追踪患者的远期治疗效果。