433例肺血栓栓塞症患者血液C-反应蛋白、抗凝血酶和纤维蛋白原及血液学变化特点分析

谭 雍，严 敏，程 珍，潘湘涛（苏州大学附属太仓医院，江苏太仓 215400）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），是一种严重影响患者的生活质量，甚至可以致残和危及生命的并发症，近年来有日益增多的趋势。PTE 和DVT 是一个疾病过程在机体不同部位、疾病不同阶段的不同表现，而引起PTE 的血栓绝大部分来源于DVT。临床上PTE发病急、病情重，死亡率很高。因此深入研究PTE 的发病机制、临床和检验检查变化特点对临床有效预防、治疗有重要意义。本文就433例PTE 患者的C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、抗凝血酶（antithrombin，AT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FB）等凝血指标和血液学特点进行综合分析，探讨与PTE 发生发展之间的关系。

1 材料与方法

1.1 病例资料 2015年1月1日～2019年12月31日苏州大学附属太仓医院住院治疗的出院患者共270 983 人次，经螺旋CT 肺功能动脉造影（computed tomography pulmonary angiogrophy,CTPA）确 诊的PTE 患者433例（不包括同一患者多次反复住院病例）。其中男性259 例、女性174 例，年龄18.0～96.0 岁（平均71.3 岁）。另以同期28 例健康正常人作为对照组，其中男性18 例、女性10 例，年龄28～43 岁（平均38.5 岁）。排除肿瘤栓塞、羊水栓塞和脂肪栓塞等非静脉血栓栓塞病例。

1.2 研究方法 根据医院VTE 网络提供的2015年1月1日～2019年12月31日期间本院出院的住院VTE 病例数据，再通过医院病案中心调阅全部相关病历，查阅超声或CTPA，血浆D 二聚体（D-D）、CRP，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ，简称AT）、FB 等检查，以及血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）和血小板（PLT）计数等检验数据结果，有明确诊断依据的433例PTE 病例纳入本研究中。排除肿瘤栓塞、羊水栓塞、脂肪栓塞等非静脉血栓栓塞病例。全部病例采集病历号、姓名、性别、年龄、住院科室、原发疾病、诱发因素、发生部位、有无预防措施、相关检验检查结果、治疗方式及预后。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。两组之间计量资料比较采用t检验、计数资料比较应用卡方检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发病情况与临床特征 ①2015～2019年全院出院总病例数为270 983 人次，其中PTE 433例（1.60‰）,包括单纯PTE 350 例（80.83%），PTE并发DVT 83 例（19.17%）。年龄＜40 岁15 例（3.46%），＞60 岁362 例（83.60%）。按收住或PTE 发生时所在科室统计，非手术科室（360 /145 491，占0.25%）明显多于手术科室（73/125 492，占0.06%），有可比性（χ2=151.29，P＜0.001）。②PTE 发生部位为双侧肺动脉122 例，右肺动脉184 例和左肺动脉主干127 例。③原发疾病主要为恶性肿瘤（106 例）、外伤骨折（87 例）、手术相关（69 例）和感染（101 例）等。其次较多的为冠心病、脑梗死、肾病等，少数为免疫性血小板减少症、系统性红斑狼疮、农药中毒等。④存在高危因素患者中，高血压251 例、吸烟183 例和糖尿病198 例（其中高血压并发糖尿病130 例）。⑤诱发因素主要为因病制动或卧床、高凝状态和导管相关等，多数患者同时存在多种诱发或高危因素。⑥PTE 患者只要及时诊断和治疗，预后一般较好，本组中治愈好转352 例（81.29%），恶化未愈和自动出院73例（16.86%），死亡8 例（1.85%）。

2.2 血浆D-D 检测结果 有D-D 记录的432 例，发病时D-D 测定值为230.00～80 000.00μg/L，其中升高412 例、正常20 例，无记录1 例。正常20 例中，入院后复查比PTE 发病时更高的有13 例。本院正常参考值0～550.0μg/L。

2.3 CRP 测定结果 有CRP 记录资料的共379 例，CRP 测定结果为0.3～813.2mg/L，其中CRP 升高288 例、正常91 例，无记录54 例。本院正常参考值0.1～10.0mg/L。

2.4 AT，FB 及其它凝血指标检测结果 见表1。AT 降低109 例（25.17%），FB 升高102 例（23.56%），其它凝血指标无特殊异常变化。

表1 433例PTE 及各项凝血指标检测结果（n）

2.5 血液学指标测定结果 见表2。其中Hb 正常275 例，降低152 例和升高6 例。PLT 正常328 例，降低53 例和升高52 例。WBC 正常293 例，降低35 例和升高105 例。

表2 433例PTE 患者与对照组各项血液学指标测定结果

2.6 相关分析

2.6.1 CRP与PLT，D-D，AT和FB之间的相关性分析：CRP 与PLT 和FB 呈正相关（r=0.102 6，t=2.011 8,P＜0.05；r=0.536 0，t=12.293 6，P＜0.001）；CRP 与AT呈负相关（r= - 0.200 5，t= 4.010 0，P＜0.01）。CRP与D-D 无相关性（r=0.079 1，t=1.551 0,P＞0.05）。

2.6.2 AT 和FB 与PLT，D-D 的相关性分析：FB与PLT 呈正相关（r=0.211 0,t=4.220 0，P＜0.01，与D-D 无相关性（r= -0.065 8,P＞0.05）。AT 与PLT 和D-D 均无相关性（r=0.079 8，r=0.006 6，均P＞0.05）。

3 讨论

血管内皮损伤、血流滞缓、血液高凝状态是血栓形成的三要素，而有糖尿病、高血压、恶性肿瘤等基础疾病的患者更易发生[1]，手术和肿瘤靶向治疗也可增加VTE 的风险[1-2]。美国PTE年发病率为1.17‰，而国内的研究报道住院患者的发生率1.45‰[3]，本文为1.60‰，基本一致。本组资料中的PTE 患者栓塞好发部位、临床表现和预后等均与文献[1-4]报道的结果相一致。另有报道[4-5]发现未经治疗的PTE 患者病死率高达25.0%～30.0%，因此临床上应高度重视PTE。

本研究中，95.15%的PTE 患者血浆D-D 升高，而少数患者虽然PTE 发生时D-D 低于正常，但均较入院时明显升高，说明动态观察D-D 的变化对PTE 的诊断有一定意义[6]。另外，D-D 与CRP，AT 和FB 均无相关性，说明D-D 升高与炎症反应因子和凝血因子之间的关系不大，并不是PTE 的发生原因，而是PTE 发生后的一种表现。

本组资料中，CRP 升高的患者高达75.99%，提示其可能与PTE 的发生有关。有认为CRP 与动脉血栓有关，而与VTE 关系不明确[7]，但更多的证据显示CRP 与PTE 是相关的。本研究中25.17%的患者AT 降低，同时23.56%的患者FB 升高，而PT，APTT，TT 和INR 均无明显的变化，这些变化提示AT，FB 与PTE 的发生有关；进一步分析AT 与CRP 呈负相关，而FB 与CRP 呈正相关，提示由于CRP 的升高而导致AT 的下降和FB 的升高，进一步证明AT，FB 是PTE 的发生原因之一。有报道[8]显示在免疫性疾病中炎症刺激因子CRP，肿瘤坏死因子α（TNFα）与自身IgM 抗体一样，可以促进凝血，导致凝血因子水平升高并形成DVT。FALANGA 等[9]的研究也表明CRP，TNFα，白介素-6（IL-6）刺激FB 等凝血因子在炎症性疾病中水平升高，导致DVT 形成。CRP水平升高，促使FB很容易地转化为纤维蛋白，使纤维蛋白水平升高，血黏度升高从而形成DVT[10]。ESMON 等[11]证实IL-6 和CRP 升高引起PLT 增多和FB 升高，同时AT 降低。ZHANG 等[12]对182 例2型糖尿病患者研究发现有微血管并发症患者的IL-6，CRP 和FB均高于无血栓组，并且CRP 与FB 呈正相关。以上文献结果均与本研究相一致。可见，CRP 升高后进一步引起AT 降低和FB 升高是导致PTE 发生的重要因素。

PLT 计数分别有12.24%的患者降低和12.01%的患者升高，变化不一，这可能与患者所处于的不同炎症状态相关。通常认为严重感染时PLT 减少、慢性感染（如结核、骨髓炎或亚急性细菌性心内膜炎等）则PLT 会升高。2/3 的细菌性败血症患者PLT减少，1/3 患者则明显减少（＜30.0×109/L）[13]。本研究显示PLT 与CRP 有较低的相关关系，文献资料[11]也显示CRP 可以促使PLT 升高，另外PLT 与FB 也呈正相关，因此也提示PLT 的变化与炎症有关，并且PLT 计数的升高与PTE 发生有关。当然，PLT 计数减少的患者也可能发生PTE，已有研究证实PLT 减少并不能阻止PTE 的发生[11]。本研究中有5 例免疫性血小板减少症患者发生PTE 时PLT计数均低于80.0×109/L，最低1 例为28.0×109/L，说明PLT 减少患者也会发生PTE。

Hb 和WBC 的变化不一。本研究中PTE 患者Hb 明显低于对照组（P＜0.01），这与CRP 升高有关。我们以往的研究已经证实IL-6 和CRP 升高，导致铁调素表达增多，并引起铁失利用而最终引起贫血[14-15]。而WBC，中性粒细胞和单核细胞计数虽然都高于对照组，但差异均无统计学意义。从本研究和结合文献来看，Hb 和WBC 的变化并不是PTE的发生原因。至于淋巴细胞的变化与PTE 的真实关系，还有待于进一步深入研究。

总之，PTE 患者凝血和血液学指标有一定的异常特征变化，即CRP 升高引起AT 降低、FB 升高和PLT 升高等一系列的变化，并与PTE 的发生有密切关系，值得今后进一步深入研究。