艾拉莫德关键中间体的合成工艺改进

徐琳寓†， 王 栋†*， 蒋海婷， 胡 刚， 罗 鹏， 胡 凯

艾拉莫德关键中间体的合成工艺改进

徐琳寓†， 王 栋†*， 蒋海婷， 胡 刚， 罗 鹏， 胡 凯

（江苏润安制药有限公司，江苏 淮安 223299）

以3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）为起始原料，甲酸铵为氢源，氢氧化钯碳为催化剂，经还原反应得到3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），再经过甲磺酰化反应得到3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），最后通过盖特曼-科赫反应得到2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（1）。目标产物结构均经1H-NMR、MS等确证，改进后的还原工艺，避开了污染重、压力大等落后工艺，收率高至95.6%，具有较高的商业化价值。

艾拉莫德；甲酸铵；合成

艾拉莫德，化学名为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，是一种选择性抑制环氧化酶-2的非甾体抗炎药，由日本富山与卫材制药公司联合研制开发[1-2]。作为一种新型抗炎药，它对急、慢性炎症均具有一定的解热镇痛作用，对风湿、类风湿性关节炎具有较好的抗炎疗效[3-4]。

艾拉莫德合成路线众多，王栋等[5]在Journal of Guangdong Pharmaceutical University报道了直接以 2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（1）为起始原料，通过活性酯法，在N,N’-羰基二咪唑（CDI）作用下，与甲酸直接缩合得到甲酰胺，再经过脱甲基和环合反应，得到艾拉莫德。化合物（1）具有API的重要结构片段，并且为成熟的市售试剂，可以作为艾拉莫德的起始原料。鉴于艾拉莫德的药用前景，开发一条环境友好、适合工业化生产的化合物（1）的合成路线尤为重要。

Inaba T等[6]在Chemical & Pharmaceutical Bulletin报道的合成路线，以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料，经过缩合、铁粉还原、甲磺酰化和盖特曼-科赫4步反应[7-9]，最终制备出化合物（1）。化学反应式如图1所示，4步反应总收率为45%，结合每步反应条件分析，仍有一定的优化空间。

图1 文献[6]报道的化合物（1）的合成路线

检索发现，目前已报道的化合物（1）的合成路线中，硝基还原主要有3种方法：第一种，铁粉还原，以铁粉为还原剂，在盐酸中将3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）还原成3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），收率83%[10]；该方法易产生大量氧化铁泥，且含有芳伯胺，回收处理难，污染环境。第二种，氢化还原，以镍为催化剂，向反应体系通入氢气，加压条件下将化合物（2）还原成化合物（3），收率97%[11]；该工艺为特种工艺，实现商业化生产需要氢化反应釜，一定程度上增加了大生产的成本投入和安全风险。第三种，水合肼还原，以三氯化铁为催化剂，利用水合肼将化合物（2）还原成化合物（3），收率68%[12]；该方法收率最低，而且水合肼具有基因毒性，不宜用于药品生产。

为解决现有工艺中存在的问题，本文拟优化反应工艺，以3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）为起始原料，甲酸铵为氢源[13]，还原合成3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），以期提高还原反应收率，最终提高反应总收率。

1 实验

1.1 试剂和仪器

试剂：3-硝基-4-苯氧基苯甲醚，试剂级，国药集团化学试剂有限公司；氨基乙腈盐酸盐，试剂级，阿拉丁试剂（上海）有限公司；甲酸铵，试剂级，成都市科隆化学品有限公司；氢氧化钯碳，工业级，西安凯立新材料股份有限公司；其他试剂均为市售分析纯。

仪器：磁力搅拌器，IKA C-MAC-HS7，艾卡（广州）仪器设备有限公司；旋转蒸发仪，EYELA N-1300V-WB，东京理化器械株式会社；隔膜泵，EYELA DTC-41，东京理化器械株式会社；真空干燥箱，EYELA VOS-310C，东京理化器械株式会社；高效液相色谱仪，LC-20A，日本岛津公司；核磁共振仪，Bruker AVANCE HD-Ⅲ-500 MHz，德国布鲁克；质谱仪，AB SCIEX Triple TOF 4600，美国应用生物系统公司。

1.2 3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3）的制备

将25.00 g 3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）（1.0 eq）加入至250 mL三口瓶，加入100 mL乙醇搅拌溶清，依次加入9.64 g甲酸铵（1.5 eq）和2.50 g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加9.64 g甲酸铵，继续回流4 h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，降温至10～20℃，有大量固体析出，抽滤至干，得到化合物（3）（20.98 g，95.6%），纯度99.4%

[HPLC 峰面积归一化法：色谱柱 Welchrom C18（4.6×250 mm，5 µm）；流动相A为0.1%甲酸的水溶液，B为0.1%甲酸的甲醇溶液，梯度洗脱（0～5 min: A 91%-91%; 5～7 min: A 91%-25%; 7～25 min: A 25%-25%; 25～27 min: A 25%-91%; 27～35 min: A 91%-91%）；柱温30℃；流速0.7 mL/min；检测波长275 nm；进样量20 µL]。

1.3 3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4）的制备

将30.00 g吡啶，20.00 g 3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3）加入至250 mL三口瓶中，投料完毕后，冷却降温至10～15℃，缓慢滴加14.20 g甲基磺酰氯，滴加温度控制在10～15℃。滴毕，升温至20～25℃保温反应2 h，TLC监控终点。待反应结束后，向反应液中缓慢加入50 g冰水，配置10%稀盐酸溶液，并降温至0℃备用，将其缓慢滴加至上述反应体系中，控制温度在15～25℃，调节pH＝2～3，滴毕，降温至5～10℃，搅拌1 h，抽滤至干，滤饼水洗至中性。放入鼓风干燥箱，温度控制在70～75℃，干燥10 h，得到化合物（4）（26.40 g，96.9%），纯度98.39%

[HPLC 峰面积归一化法：色谱柱 InertSustain C18（4.6×250 mm，5 µm）；流动相A为0.04 mol/L磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵4.6 g，加水使溶解并稀释至1 000 mL，加三乙胺5 mL，用磷酸调节pH值至3.0），B为乙腈，梯度洗脱（0～8 min: A 75%-75%; 8～20 min: A 75%-55%; 20～45 min: A 55%-55%; 45～46 min: A 55%-75%; 46～55 min: A 75%-75%）；柱温 30℃；流速1.0 mL/min；检测波长210 nm；进样量20 µL]。

1.4 2-氨基-1- (2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（1）的制备

将85.00 g硝基苯加入至500 mL三口瓶中搅拌，15～20℃分批加入29.60 g三氯化铝，放热剧烈，控制温度在40℃以下。投毕，加入15.60 g氨基乙腈盐酸盐，控制温度35～40℃，保温搅拌1 h。保温毕，降温至25～30℃，投入20.00 g 3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），搅拌降温至20～25℃，缓慢通入干燥的HCl气体，通气搅拌15～16 h，TLC检测确定反应结束，停止通气。反应毕，将反应液加入125.00 g 2N盐酸中，降温至5～10℃，搅拌1 h，抽滤至干，滤饼用乙酸乙酯淋洗，得化合物（1）粗品。

将化合物（1）粗品和40.00 g无水乙醇加入至250 mL三口瓶中，加热回流30 min后，缓慢冷却至－5～0℃，保温搅拌30 min后抽滤至干，并用少量乙醇淋洗，放入热风循环烘箱干燥，55～65℃干燥2 h，再在95～105℃条件下干燥8 h，得到白色固体即化合物（1）（21.00 g，79.6%），纯度99.90%。

[HPLC 峰面积归一化法：色谱柱 InertSustain C18（4.6×250 mm，5 µm）；流动相A为0.04 mol/L磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵4.6 g，加水使溶解并稀释至1 000 mL，加三乙胺5 mL，用磷酸调节pH值至3.0），B为乙腈，梯度洗脱（0～8 min: A 75%-75%; 8～20 min: A 75%-55%; 20～45 min: A 55%-55%; 45～46 min: A 55%-75%; 46～55 min: A 75%-75%）；柱温 30℃；流速1.0 mL/min；检测波长210 nm；进样量20 µL]。

2 结果与讨论

2.1 合成路线设计

本文参考文献[6]合成艾拉莫德关键中间体化合物（1），并对硝基还原步骤进行工艺改进。以3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）为起始原料，甲酸铵为氢源，在氢氧化钯碳催化条件下，还原得到3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），化学反应式如图2所示，再经过甲磺酰化反应得到3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），最后与氨基乙腈盐酸盐发生盖特曼-科赫反应得到化合物（1）。优化后的合成路线，摒弃了原来落后的铁/盐酸还原工艺，改用甲酸铵进行的催化转移氢化，操作方便，反应快捷，还原反应收率达到95.6%，3步反应总收率高达73.7%。

2.2 化合物表征

3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），如图3所示。

图3 3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3）的表征

1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）（ppm）：3.68(3H, s), 4.90(2H, s), 6.13～6.16(1H, dd), 6.40(1H, d), 6.74～6.76(1H, d), 6.85～6.87(2H, d), 6.98～7.01(1H, t), 7.27～7.31(2H, t)；ESI-MS m/z：215.9[M+H]+。

3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），如图4所示。

图4 3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4）的表征

1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）（ppm）：2.94(3H, s), 3.75(3H, s), 6.76～6.78(1H, m), 6.92～6.95(3H, m) , 7.02～7.03(1H, s) , 7.06～7.09(1H, m) , 7.33～7.36(2H, m) , 9.28(1H, s)；ESI-MS m/z：292.1[M-H]-。

2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（1），如图5所示。

图5 2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（1）的表征

1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）（ppm）：3.18(3H, s), 3.97(3H, s), 4.26(2H, s), 6.99(2H, d), 7.15(1H, t), 7.35～7.42(4H, m), 8.36(3H, br), 9.97(1H, br)；ESI-MS m/z：351.0[M+H]+。

2.3 工艺优化

甲酸铵还原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2），选择对底物溶解性较好的乙醇作为溶剂，催化剂用量为底物重量的10%，反应初始，先加入1.5 eq的甲酸铵，开始搅拌升温，当温度达到70℃时，反应体系会快速释放气体，此时需关闭搅拌，待反应平稳之后，再继续搅拌并升温至回流，TLC监控原料反应完全之后，过滤回收催化剂，滤液浓缩至干即为化合物（3）。

本文对上述工艺进行了系统性的优化工作，研究了甲酸铵配比、催化剂用量、反应时间三个因素对收率的影响情况。首先，固定催化剂用量为底物重量的10%，反应时间为4 h，考察不同3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）与甲酸铵物质的量比对收率的影响。结果如表1所示，从表1可知，当（2）/（甲酸铵）＝1∶3时，收率最高，还原反应完成最彻底。

表1 n（2）/n（甲酸铵）比对收率的影响

固定（2）/（甲酸铵）＝1∶3，反应时间为4 h，考察不同催化剂的量对收率的影响。结果如表2所示，从表2可知，当催化剂Pd(OH)2/C的重量比为10%时，反应收率最高，最适合催化转移氢化。

表2 不同催化剂的量对收率的影响

固定（2）/（甲酸铵）＝1∶3，催化剂用量为底物重量的10%，考察不同反应时间对收率的影响。结果如表3所示，从表3可以看出，随着反应时间的延长，反应收率在不断增加；当4 h时，收率出现拐点；随后，随着反应时间继续延长，收率开始呈下降趋势，同时薄层层析法（TLC）监测也发现副产物有增多的迹象。

表3 不同反应时间对收率的影响

优化后的工艺制备出的产物纯度高，不含无机盐，而且没有难处理的氧化铁泥等副产物生成，减轻了环保压力；另外也避开了氢化高压设备，降低了工艺对生产设备的要求；未使用基因毒性试剂水合肼，大大减少了肼及其衍生物等基因毒性杂质的生成。优化后，还原步骤反应收率稳定在95.6%左右，各步骤产物结构均经1H-NMR和MS等确证，HPLC检测纯度均达到98%以上。

3 结论

艾拉莫德合成路线众多，其中硝基还原步骤已公开报道的主要有铁粉还原、氢化还原和水合肼还原共3种方法，本文对该步反应进行了工艺优化，用甲酸铵替代氢气作为供氢体，在氢氧化钯碳催化下，实现了化合物（2）的硝基还原。工艺绿色环保，且制备得到的API质量高，符合药品质量源于设计（QbD）的原则。该路线具有反应进程快，操作便捷，危险性小等优点，为艾拉莫德的商业化生产提供了新思路。

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Improvement of Synthesis Process for the Key Intermediate of Iguratimod

XU Lin-yu†, WANG Dong†*, JIANG Hai-ting,HU Gang, LUO Peng, HU Kai

（Jiangsu Runan Pharmaceutical Co. Ltd., Huai’an 223299, China）

To improve the synthetic process of hydrogenation reduction in the synthesis of key intermediate of iguratimod. It was used as starting materials that was 3-nitro-4-phenoxyanisole (2). And it was reduced to 3-amino-4-phenoxyanisole (3) with ammonium formate as hydrogen source and palladium hydroxide as catalyst. Then 3-methylsulfonylamino4-phenoxyanisole (4) was synthesized by methanesulfonylation. Finally, N-[4-(2-aminoacetyl)-5-methoxy-2-phenoxyphenyl]methanesulfonamide hydrochloride (1) was obtained by the Gattermann-Koch reaction. The structure of the products had been verified by1H-NMR and MS. The improved reduction reaction avoided the backward process of heavy pollution and high pressure. The yield of this step was as high as 95.6%. So the improved synthetic process has high commercial value.

iguratimod; ammonium formate; synthesis

1009-220X(2022)01-0051-06

10.16560/j.cnki.gzhx.20220105

2021-06-11

徐琳寓（1989～），男，辽宁丹东人，本科，助理工程师；研究方向为生物工程。

†徐琳寓和王栋为共同第一作者

通讯作者：王栋（1986～），男，江苏淮安人，硕士，高级工程师；主要从事药物合成研究。520wangd@163.com

R914.5

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