苍附导痰汤治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的作用机制

张多加 吴效科

摘要 多囊卵巢综合征（PCOS）主要是一种以生殖功能异常以及糖代谢紊乱为主要表现的妇科内分泌常见疾病。且有50%～70%的PCOS患者伴有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗亦是导致PCOS月经异常、排卵障碍、不孕、子宫内膜病变的重要因素。下丘脑-垂体-卵巢-子宫各靶器官的胰岛素抵抗均参与了PCOS病理机制的形成。西医对该病的治疗虽在短期有一定的效果，但后遗症较多，复发率高。中医学认为PCOS胰岛素抵抗的形成与痰湿瘀滞的病理因素密切相关。临床以化痰祛湿的代表方剂苍附导痰汤治疗PCOS胰岛素抵抗有明确的疗效，且不良反应低。现通过对苍附导痰汤治疗PCOS胰岛素抵抗的作用机制进行分析阐述，目的在于为化痰祛湿代表方剂苍附导痰汤应用于临床PCOS胰岛素抵抗的治疗提供理论依据。

关键词 多囊卵巢综合征;胰岛素抵抗;苍附导痰汤;作用机制;化痰除湿;胰岛素信号通路;药理作用

Analysis on Mechanism of Cangfu Daotan Decoction on Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome

ZHANG Duojia，WU Xiaoke

（Gynecology Department，the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract Polycystic ovary syndrome（PCOS） is a common gynecological endocrine disease characterized by abnormal reproductive function and glucose metabolism.In addition，50%～70% of PCOS patients are accompanied by insulin resistance，which is also an important factor leading to menstrual abnormalities，ovulation disorders，infertility and endometrial lesions.Insulin resistance in the target organs of hypothalamus pituitary ovary uterus is involved in the formation of PCOS pathological constitution.Although Western medicine has a certain effect on the treatment of the disease in the short term，there are many sequelae and high recurrence rate.Traditional Chinese medicine believes that the formation of PCOS insulin resistance is closely related to the pathological factors of phlegm dampness and stasis.Cangfu Daotan Decoction，a representative prescription of resolving phlegm and removing dampness，has a definite therapeutic effect on insulin resistance of PCOS with low side effects.In this paper，the mechanism of Cangfu Daotan Decoction in the treatment of PCOS insulin resistance was described and analyzed，in order to provide a theoretical basis for the application of Cangfu Daotan Decoction in the treatment of PCOS insulin resistance.

Keywords Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Cangfu Daotan Decoction; Mechanism; Removing phlegm and removing dampness; Insulin signaling pathway; Pharmacological action

中圖分类号：R271.19;R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.026

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）属于育龄期女性常见的一种神经生殖内分泌紊乱、代谢紊乱的综合征，对育龄期妇女的身心健康造成了较为严重的损害。该病发病率为5%～10%，患者主要临床表现包括排卵障碍导致的月经稀发或闭经、高雄激素血症、双侧卵巢多囊样改变。而肥胖和胰岛素抵抗亦是PCOS的常见表现，研究显示50%～70%的PCOS患者表现为胰岛素抵抗和高胰岛素血症，尽管肥胖对PCOS患者胰岛素抵抗的发生有促进作用，但无论是肥胖还是瘦型的PCOS患者都有胰岛素敏感性下降的情况[1]。因此，寻找一种安全有效的治疗PCOS患者胰岛素抵抗的方法显得尤为重要，亦是广大医务人员共同关注的焦点。而随着近年来中医药在临床多种疾病中的应用，中医药具有不良反应较小，疗效稳定，预后好的优势开始受到医界的广泛关注。苍附导痰汤作为化痰除湿的代表方剂，目前临床不少研究报道证实可应用于PCOS患者胰岛素抵抗的治疗，且疗效明显。现通过对苍附导痰汤改善PCOS胰岛素抵抗的机制进行探讨及分析，旨在为“化痰除湿”类代表方剂苍附导痰汤应用于临床PCOS胰岛素抵抗的治疗提供理论依据。

1 胰岛素抵抗与PCOS病理机制的形成

PCOS胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）的机制通常包括多基因遗传，内分泌、代谢及免疫因素与环境因素相互作用。下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍，肥胖、胰岛素抵抗以及卵巢分泌异常等均参与了PCOS的发生、发展过程。临床上按照胰岛素调节糖类代谢环节差异，将胰岛素抵抗分成胰岛素受体前IR、受体IR、受体后IR。受体和受体前IR常由基因突变引起[2]。受体后IR常由信号通路转导或功能障碍导致。

尽管大部分研究学者认为胰岛素抵抗主要发生于肝脏、脂肪以及骨骼肌组织内。但在PCOS女性性腺轴的胰岛素抵抗程度和PCOS患者的生殖功能障碍程度亦密切相关。研究显示胰岛素存在于中枢神经系统中，参与神经内分泌调控。近年有一些文献阐述了下丘脑胰岛素抵抗的分子机制[3]。对肥胖的雌性小鼠的研究显示，促性腺激素释放激素（GnRH）神经元中的胰岛素受体信号传导会增加GnRH脉冲式分泌和随之而来的LH分泌，从而导致小鼠生殖功能障碍[4]。位于下丘脑弓状核的kisspeptin神经元分泌的kisspeptin多肽激素，可激活下丘脑中的GnRH神经元，并刺激GnRH的分泌[5]。研究显示增加的下丘脑Kisspeptin水平可能是多囊卵巢综合征女性中过度活跃的LH脉冲分泌的根本原因[6]。Kisspeptin与糖代谢途径息息相关。人体实验研究显示，Kisspeptin可增强静脉葡萄糖负荷后的胰岛素分泌，在体外，kisspeptin增加了葡萄糖刺激的人胰岛和人胰腺细胞系的胰岛素分泌[7]。胰岛素增敏剂可显著改善高脂饮食和来曲唑诱导的PCOS大鼠LH受体的mRNA的表达[8]。

卵巢是产性激素的器官，同时也是胰岛素作用的靶器官，含有胰岛素介导的各信号蛋白及通路。研究发现，PCOS患者的卵巢存在糖代谢异常与胰岛素抵抗[5]。长期培养的经典PCOS患者多囊卵巢中的卵泡膜细胞具有固有的类固醇生成异常，这可以解释功能性卵巢高雄激素血症（FOH）典型的类固醇生成异常。这些细胞过表达大多数类固醇生成酶，特别是细胞色素P450c17。代偿性高胰岛素血症具有组织选择性作用，在卵巢组织可加重卵巢源的雄激素生成过多[9-10]。研究显示，肥胖和非肥胖的PCOS患者血清11-含氧雄激素（11-oxygenated Androgens），11β-羟基雄烯二酮（1β-hydroxyandrostenedione）和11-酮雄烯二酮（11-ketoandrostenedione）显著增加，并与血清胰岛素抵抗标志物显著相关[11]。体外研究显示胰岛素可促进IL-1β和hCG诱导的人颗粒细胞环氧合酶-2（COX-2）的表达，而COX-2途径产生的代谢物与血清睾酮及空腹胰岛素水平显著相关，这可能是PCOS的另一种新的分子病理生理机制[12]。有临床数据显示，PCOS患者卵巢体积的增大及卵泡数量的增多与胰岛素敏感性降低显著相关[13]。

一项多中心、大样本的随机、对照临床试验研究显示，血清空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的水平不仅与PCOS患者的基线的身体测量指标及生殖内分泌、代谢参数显著相关，并且与患者的生育结局（排卵、受孕、妊娠、活产）密切相关，认为胰岛素抵抗对PCOS患者的生育结局有预测作用[14]。

在子宫局部，胰岛素抵抗不仅对子宫内膜容受性有不良影响，而且对胚泡发育也有不良影响。“子宫内膜容受性”定义为植入窗口期间子宫内膜的状态。它是指子宫内膜发生变化的能力，该变化将使胚泡附着，渗透并诱导子宫内膜基质的局部变化。这些变化对新陈代谢的要求很高，葡萄糖代谢對准备胚胎植入的子宫内膜很重要[15]。研究表明，在胰岛素抵抗的PCOS患者中，胚胎植入率相对受损，子宫内膜胰岛素信号转导通路存在缺陷，蛋白激酶B（AKT）磷酸化水平降低，并且葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）的易位受到抑制，表现为胰岛素刺激的葡萄糖摄取降低[16]。对体外培养的高胰岛素、肥胖的PCOS患者的子宫内膜细胞进行蛋白检测，发现AMPK的磷酸化水平、GLUT-4蛋白水平明显降低[17]。此外，胰岛素抵抗可导致胚泡中AMP依赖的蛋白激酶（Adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated Protein Kinase，AMPK）磷酸化降低，胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少，凋亡细胞核增多[18]。长期暴露于高胰岛素环境会降低子宫内膜IGF-1受体，胰岛素受体底物-1（IRS-1）和AKT的磷酸化，并降低绒毛外滋养层（EVT）细胞的迁移和侵袭，EVT细胞侵入子宫内膜的不足会导致与妊娠相关的并发症，包括自然流产，胎儿生长受限（FGR）和妊娠高血压（PIH）[19]。

另外，PCOS通常是发展为Ⅰ型子宫内膜癌（Endometrial Cancer，EC）的一个重要风险因素[20]。高胰岛素血症和胰岛素抵抗是导致子宫内膜增生甚至癌变的重要风险因素[21]。研究显示，高胰岛素血症会激发子宫内膜上皮细胞中PAX6基因的过表达，从而直接抑制p27蛋白（一种细胞周期的负调控子）的表达，会导致子宫内膜上皮细胞增殖不可控[22]。将PCOS患者的子宫内膜细胞进行体外培养，经胰岛素刺激后，PCOS患者内膜组细胞增殖率明显高于对照组，磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）相对表达量在各时间点明显高于非PCOS患者的正常内膜细胞[23]。因此，PCOS子宫内膜局部高胰岛素环境与子宫内膜磷脂酰肌醇-3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信号通路转导障碍的共同作用是导致子宫内膜异常增生及癌变的病理基础。

2 PCOS胰岛素抵抗的中医病机

中医认为，PCOS当属“闭经”“不孕”“崩漏”等范畴。《万氏妇人科》有云：“惟彼肥硕者，膏脂充满，原室之户不开;挟痰者，痰涎壅滞，血海之波不流，故有过期而经始行，或数月经一行，及为浊，为带，为经闭，为无子之病。”中医名著《读医随笔》言：“脾乃后天之本，气血生化之源，主运化水湿，脾气缺失乃至运化失职，痰湿内生，冲任气血阻滞，血海充盈不足。”中医认为，脾司运化，中土得运，纳运有常，清阳得升，浊阴得降，散精有力，灌溉四旁，气血无所滞，痰湿无所聚。胰腺为中医“脾”的重要形态学基础。《医学衷中参西录》中提到：“脺（即胰腺）为脾之副脏。”脾失健运，精微物质滞留过多，聚而生湿、成痰等。痰湿为阴邪，最易阻滞气机，损伤阳气，致生化功能不足。另外若肾阳不能温煦脾阳，亦可导致脾失健运，痰湿内生，流注冲任、胞脉而发病。痰湿之邪聚集在卵巢，会在一定程度上影响卵巢功能，引起排卵障碍，进一步影响整个内分泌系统以及代谢系统。痰湿之邪聚集在子宫，可以“闭塞子宫”，导致流产、不孕，甚至发生子宫内膜病变。脾主运化功能下降是胰岛素抵抗（IR）产生的重要原因。研究发现，以高脂饲料喂养诱导小鼠产生胰岛素抵抗，可导致胰岛素依赖性AKT-Ser473磷酸化增加，认为与mTOR底物S6K1磷酸化水平显著升高相关[24]。

3 苍附导痰汤对PCOS靶器官胰岛素抵抗的调控

苍附导痰汤最早见于《叶天士女科全书》，主要功效在于化痰祛湿、健脾理气。由苍术、香附、半夏、茯苓、陈皮、胆南星、枳壳、甘草、生姜组成。方中的二陈汤燥湿化痰，健脾和胃。陈皮辛苦性温，辛可散，苦利燥，温可补，具有理气调中、燥湿化痰、导滞消痰的功效;法半夏辛温有毒，入脾胃经，可发挥燥湿化痰、消痞散结之功效。茯苓具有渗湿利水，益脾和胃的功效。枳壳苦酸微寒，理气消胀，祛痰散结。而苍术燥湿健脾，胆南星燥湿化痰，二者可共同加强二陈汤祛湿化痰的功效。痰湿不仅是脾虚健运失职的代谢产物，同时亦是气机受阻的病因，痰湿停滞则气机不顺，因此用香附，其芳香辛散，解六郁，兼入血分，疏通脉络，乃血中之气药。目前国内学者应用苍附导痰汤治疗PCOS胰岛素抵抗多集中于临床研究，而对于苍附导痰汤作用的靶信号通路的研究并不是很多。但通过苍附导痰汤的临床应用的效果，证实其对PCOS各靶器官胰岛素抵抗有改善作用，从而纠正了生殖代谢紊乱。

3.1 月经周期的调控研究 李霞[25]应用蒼附导痰汤酌加牛膝、赤芍、当归、莪术、水蛭治疗痰湿型PCOS月经后期患者2个月后，患者月经恢复正常，体质量随之下降。马玉双和张丽[26]应用苍附导痰汤酌加牛膝、山楂、淫羊藿、菟丝子治疗痰湿型PCOS闭经患者54个月余，患者月经周期、经期恢复正常。临床观察性研究显示，应用丹参酮胶囊联合苍附导痰汤治疗后PCOS患者的临床总有效率是91.67%。与治疗前比较，患者的中医证候和月经情况均有明显改善，痤疮、多毛、肥胖等临床症状的改善亦有显著效果[27]。

3.2 生殖内分泌的调控研究 王丹等[28]研究发现苍附导痰汤加减联合来曲唑较单独应用来曲唑，可更有效地降低PCOS患者的血清黄体生成素，睾酮，泌乳素水平，增加患者的排卵率。郑小敏等[29]应用苍附导痰汤酌加生黄芪、炒党参、淫羊藿、生山楂、丹参、白芥子、鸡内金、川连、穿山甲等治疗PCOS合并IR患者60例，发现其较口服西药二甲双胍比较，可更显著地增加患者的排卵率，降低血清黄体生成素（LH）水平。并且中药组可有效降低患者雄激素水平，增加血清促卵泡刺激素（FSH）水平。另有研究显示苍附导痰汤联合克罗米芬比单独应用克罗米芬，可更有效的降低PCOS患者的血清FSH、LH水平，并改善其临床症状[30]。王小燕[31]将120例肥胖型PCOS患者平均分为2组，对照组给予二甲双胍治疗，观察组给予苍附导痰汤联合二甲双胍治疗，发现观察组较对照组可更有效地降低患者的体质量、BMI、腰围/臀围、瘦素水平、血清睾酮（T）、泌乳素（PRL）和促性腺激素释放激素（GnRH），显著升高血清性激素结合球蛋白（SHBG）水平，并可明显提高患者的正常排卵率和受孕率。动物实验性研究显示苍附导痰汤可通过上调卵巢组织中芳香化酶P450（CYP19）基因的表达量，下调卵巢组织中17α-羟化酶（CYP17）基因的表达量，降低卵巢雄激素的产生[32]。

3.3 全身及卵巢胰岛素抵抗的调控研究 王岩等[33]应用苍附导痰汤治疗肥胖型PCOS患者30例，发现苍附导痰汤可显著降低患者的空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及血清瘦素水平，并可升高血清脂联素水平。不同剂量加减苍附导痰汤对肥胖型PCOS-IR大鼠胰岛素抵抗的实验研究显示，加减苍附导痰汤可上调PCOS大鼠卵巢及骨骼肌组织中PI3K/PKB蛋白相对表达量升高，而降调mTOR蛋白相对表达量，并具有浓度依赖性，推测苍附导痰汤对于PCOS大鼠胰岛素抵抗的改善可能是通过影响胰岛素信号通路PI3K/PKB/mTOR的活性所起的作用[34]。体外实验研究显示，苍附导痰汤通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信号通路，促进线粒体进行生物合成、葡萄糖的利用、脂肪酸氧化而改善大鼠卵巢颗粒细胞的胰岛素抵抗[35]。

3.4 子宫内膜胰岛素抵抗的调控研究 有学者通过对苍附导痰汤的应用研究，发现其对子宫内膜胰岛素抵抗具有改善作用。如有研究发现加减苍附导痰汤能增加痰湿阻滞型PCOS患者子宫内膜组织胰岛素受体的表达，有利于子宫内膜局部的糖代谢，改善局部胰岛素抵抗[36]。丁彩飞等[37]通过辅助生殖技术结合应用苍附导痰汤加减方治疗355例PCOS不孕症患者，发现苍附导痰汤加减方可提高PCOS患者妊娠率，其机制与其改善子宫动脉血流及子宫内膜胰岛素抵抗并改善子宫内膜容受性有关。陶莉莉等[38]对加减苍附导痰汤（苍附导痰汤酌加石菖蒲、黄芪、皂角刺、淫羊藿、当归、丹参、山药）进行动物实验研究，发现加减苍附导痰汤可增加子宫内膜组织葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），胰岛素受体的表达，改善子宫内膜胰岛素受体缺陷和胰岛素抵抗，提高子宫内膜对葡萄糖的利用。

从上述研究可以看出，很多学者在应用苍附导痰汤时酌加健脾、化痰、活血类药物。因痰致瘀，或因瘀致痰，痰与瘀血常互相渗透，互结不化。所以活血药物的应用有利于痰瘀消散。另外还常酌加补肾温阳之品，如菟丝子、淫羊藿等。因为从痰湿形成病机的角度，温补肾阳有助于温化脾阳，更利于痰湿之邪的消除，从而更有效地纠正患者的病理体质，改善各器官胰岛素抵抗的病机。

4 苍附导痰汤的现代药理研究

苍附导痰汤由苍术、香附、半夏、茯苓、陈皮、胆南星、枳壳、甘草、生姜组成。苍术具有降低肌糖原以及肝糖原的作用，从而有效抑制因糖原生成所导致的耗氧量增加。文献研究指出苍术能显著预防四氧嘧啶致小鼠的血糖升高，降低四氧嘧啶性糖尿病家兔的血糖[39-40]。香附性辛、微苦、微甘，平，归肝、脾、三焦经，具有行气止痛、活血调经的功效，常用于治疗闭经及PCOS[41]。针对香附治疗糖尿病的传统说法，有学者将香附提取物以500 mg/kg对四氧嘧啶所致高血糖大鼠连续灌胃，发现可显著降低大鼠的血糖水平，并认为其与1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除作用有关[42]。茯苓具有降血糖、降血脂的功效。有学者从茯苓中提取有效化学成分6-羊毛甾烷-三萜化合物，发现其对脂肪细胞的葡萄糖摄取有显著的刺激作用，可增加胰岛素受体底物-1、AKT和AMP激活激酶（AMPK）的磷酸化，诱导GLUT4的转位和表达[43]。另有研究发现茯苓多糖可通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）信号通路降低肥胖伴有高血糖、高度胰岛素抵抗的 db/db2型糖尿病小鼠空腹血糖，血清肌酐及尿素氮水平[44]。川陈皮素可以通过TGF-β/Smads信号通路改善糖尿病肾病大鼠的病理损害[45]。甘草提取物甘草黄酮提取物可显著降低2型糖尿病大鼠血糖、调节脂代谢紊乱，并改善胰岛素抵抗[46]。从中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）结合文献检索中寻找半夏对中可能的药效成分作用靶点，发现半夏共筛选出潜在活性成分26个，其中作用于PCOS的核心靶点有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3等[47]。枳壳，辛、酸、微寒，归脾、胃经。通过化学成分及药理学作用研究显示，枳壳具有降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝、激活AMPK信号通路，促进葡萄糖消耗等多种作用[48-49]。胆南星，微辛，性凉，善祛痰息风，药效学研究显示其抗炎作用与阿司匹林差异无统计学意义[50]。而生姜含有姜辣素、黄酮类、挥发油等多种成分，具有改善血液循环，抗炎、抗氧化及抗肿瘤等多种作用[51]。

5 結语

PCOS胰岛素抵抗的主要病机为脾虚痰湿、痰瘀互结，采用苍附导痰汤治疗可获得较为确切的疗效。苍附导痰汤纠正PCOS患者的排卵障碍、月经异常、不孕及子宫内膜病变的作用机制可能与以下几点有关：1）改善下丘脑胰岛素抵抗，从而调控促性腺激素的分泌异常;2）改善卵巢胰岛素抵抗，纠正高雄性激素血症的内分泌紊乱，进而有效调节糖脂代谢;3）改善子宫内膜胰岛素抵抗，促进子宫内膜容受性的恢复，促进胚泡发育，有利于早期妊娠，改善孕妇体质，避免流产，并降低子宫内膜增生性病变的发生率。

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（2020-05-16收稿 本文编辑：杨觉雄）

本期编辑：孙昊