右美托咪定对A型主动脉夹层孙氏手术后谵妄及神经功能的影响

任 超，张 勇，梁家立，张 波，郑德志

主动脉疾病，特别是A型主动脉夹层是死亡率最高的心脏疾病之一，其具有发病紧急、进展迅速、预后不佳等特点［1－2］。就目前技术而言，临床手术是最有效的治疗方法。虽然外科手术技术进展迅速，但术后仍存在许多潜在的并发症。

在主动脉手术期间，脑保护是重要的关注点。特别是在急性A型主动脉夹层的手术，其神经系统并发症的发生率高达2%～40%［3－4］。谵妄是其中最受人关注的一项。尽管深低温停循环（hypothermic circulatory arrest，DHCA）和选择性顺行性脑灌注（selective antegrade cerebral perfusion，SACP）降低了围手术期中风的风险，在许多报告中，谵妄的发生率仍然高达12%～37%［4－5］。谵妄及神经功能失调可能会导致患者无法有效配合相关治疗，不能耐受胸腔引流管以及气管插管，增加肺炎、心血管病和尿路感染等并发症的发病率，延长住院时间，增加医疗费用和提高死亡率，具有极高的负面临床影响［5－6］。

右美托咪定是一种高选择性的中枢α2肾上腺素能受体激动剂，具有抗焦虑、镇静、镇痛、促进自然睡眠等作用，其呼吸抑制作用较小［7］。本研究对急性A型主动脉夹层实施孙氏手术的患者进行前瞻性随机对照研究，观察并探讨右美托咪定对其术后谵妄及神经功能失调的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究得到了医院伦理机构审查委员会的批准（审批号2015－61），所有患者均提供了书面知情同意书。自2016年1月1日至2020年6月1日，在本院心脏外科对A型主动脉夹层实施孙氏手术的患者，经过筛选并同意参加试验后，由医院对其进行编号，并且以交替的方式分配到试验组和对照组。排除标准包括：①术前患有精神疾病、脑血管疾病或颅脑外伤的患者；②长期服用镇静药物或酗酒的患者；③围手术期死亡的患者；④数据收集不完整的患者。符合要求的患者共40例。患者随机分成右美托咪定组20人，对照组20人。

1.2麻醉方法 采用标准麻醉技术：使用芬太尼、顺阿曲库铵、咪达唑仑、依托咪酯诱导麻醉，丙泊酚、顺阿曲库铵、芬太尼、七氟烷维持麻醉。

1.3手术和体外循环方法 本次研究中采取标准化手术及心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）方法。通过上下腔静脉和右锁骨下动脉建立CPB。顺行灌注HTK液保护心肌。视主动脉瓣病变情况行主动脉瓣替换或保留主动脉瓣的升主动脉置换。视术前主动脉CT血管成像结果行单侧或双侧脑灌注（DHCA下SACP）。若合并冠心病需手术处理则同期行冠状动脉旁路移植术。CPB期间以α稳态为主处理酸碱血气状态。CPB后鱼精蛋白中和肝素，并使用多巴胺和硝普钠维持循环。

1.4药物给予 在手术中过程中麻醉医师和手术医师对分组情况不知情。右美托咪定组20例于麻醉诱导后微量泵入1μg／kg右美托咪定，输注10 min。输注后以0．5μg／（kg·h）速率持续微量泵入至手术结束，并在呼吸机控制呼吸期间维持此剂量，脱机后使用时间调整为每日21：00至次日早6：00，直至搬出监护病房。对照组20例则接受同剂量生理盐水处理。

1.5谵妄评估 在本研究中使用谵妄评估方法（The Confusion Assessment Method－CAM）于ICU内评估谵妄［8］。CAM由监护室护士进行评估，每4 h进行1次，直至患者离开ICU。第一步，使用Richmond躁动－镇静量表（Richmond Agitation－Sedation Scale，RASS）评估患者意识，可以量化患者的躁动或镇静水平。若患者的RASS评分为－4或者－5，则不纳入CAM评估，可稍后进行评估。若患者RASS评分为－3至＋4，则进行第二步，使用CAM标准方式评估谵妄。谵妄的标准包括以下特征：①过去24 h内精神状态的急剧变化或波动；②注意力不集中；③思维混乱；④意识改变。谵妄的评估由受过培训的监护室护士进行。

1.6数据采集 为排除其他因素的干扰，采集了与患者术后谵妄有关的危险因素信息。术前采集：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史；术中采集：有／无主动脉瓣置换、单侧／双侧脑灌注、有／无冠状动脉旁路移植术、CPB时间、主动脉阻断时间、选择性脑灌注时间。术后采集：患者清醒时间、机械通气时间、ICU持续时间、谵妄发生率及谵妄持续时间。脑损伤特异指标检测：手术前、术后6 h、术后24 h检测血清脑损伤蛋白S－100β和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。

1.7统计学分析 采用SPSS22．0统计软件进行统计处理。计量资料数据采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料（率）采用X2检验及Fisher确切概率检验，P＜0．05为有统计学差异。

2 结 果

纳入统计40例患者经分析，右美托咪定组和对照组患者术前及术中各数据比较，均无显著性差异（P＞0．05）。见表1。

表1 两组患者术前及术中各数据比较（n＝20）

右美托咪定组和对照组患者术后各数据属于正态分布。两组患者的清醒时间（自患者术后进入ICU至患者能配合眨眼、摇头、四肢活动等动作的时间）并无明显差别，但右美托咪定组的患者其机械通气及ICU持续时间明显少于对照组（P＜0．05）。右美托咪定组的谵妄发生率无明显影响，但其谵妄持续时间明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。见表2。

两组患者脑损伤特异指标检测术前并无明显差别，但右美托咪定组的患者术后血清S－100β和NSE水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。见表3。

3 讨 论

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂［9］，具有抗交感，镇静、镇痛和催眠作用［7，10－11］。突触前膜α2受体的激活，可以抑制去甲肾上腺素的释放，终止疼痛信号的传导。同时，它还可以刺激突触后膜受体，抑制交感神经活动，从而降低血压和心率，缓解焦虑［12］。右美托咪定还可以增加脑组织的氧摄取，稳定神经组织的微循环血流动力学，并刺激大脑蓝斑核中的α2肾上腺素能受体，即抑制cAMP水平的增加，阻断蛋白激酶A及下游的磷酸化，从而减少大脑中伤害性神经递质的释放［13］。

本次研究根据之前的研究报道［14］，统计了与A型主动脉夹层术后谵妄的危险因素。两组患者的术前、术中各指标并无明显差别（P＞0．05），可以基本排除其他独立危险因素对患者发生谵妄的影响。术后表2结果显示：右美托咪定虽然不能改善患者的谵妄发生率，但其可以降低患者机械通气及ICU持续时间，其主要原因是使患者在机械通气期间更加舒适、合作，并且改善了患者的睡眠质量［15］。S－100β和NSE蛋白正常情况下不能通过血脑屏障，脑脊液和血液中存在明显的浓度差。当神经系统损伤后，神经细胞受损并释放大量S－100β和NSE蛋白，并且通过由于麻醉损伤的血－脑脊液屏障进入血液循环［16－17］。因此，血清中S－100β和NSE蛋白的水平可作为神经功能损伤的生物化学标志物［18］。表3提示A型主动脉夹层孙氏手术后均会出现一定程度的神经功能损伤，而右美托咪定的应用可以显著改善这一不良影响。

表2 两组患者术后各临床数据比较（n＝20）

表3 两组患者脑损伤特异指标比较（n＝20，±s）

表3 两组患者脑损伤特异指标比较（n＝20，±s）

注：NSE：神经元特异性烯醇化酶；与同组术前比较*P＜0．05；与同时间对照组比较＃P＜0．05

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另外，需要注意苯二氮卓类和阿片类药物的大量使用可能导致谵妄的发生［19］，右美托咪定的使用显著降低了谵妄持续时间，并不能排除其使用可能降低了苯二氮卓类或阿片类药物的使用剂量所产生的效果。根据右美托咪定的药理学作用，推测其对谵妄的发生率会有有益影响。虽然本次实验中右美托咪定组谵妄的发生率并没有显著降低（与对照组相比，P＝0．228），但不排除受样本量限制，存在假阴性的可能。

综上所述，在对A型主动脉夹层实施孙氏手术的患者中，适当给予右美托咪定虽不能降低谵妄的发生率，但可以显著降低谵妄的持续时间，减少脑损伤特异指标的表达，改善神经功能损伤，降低患者机械通气及ICU持续时间，对临床应用有重要的指导意义。