益气活血法治疗特发性肺纤维化进展

肖雪童，赵克明

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110847 2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

特发性肺间质纤维化（IdiopathicPulmonaryFibrosis，IPF）病因不明，是一种具有慢性进行性发展特点的间质性肺炎，病变限制于肺部，其组织学和（或）胸部HRCT特征性表现为普通间质性肺炎（UIP）；该病好发于成年男性，多数伴有吸烟史，其临床表现主要为缓慢进展的劳力性呼吸困难、咳嗽、Velcro音和（或）杵状指[1]。越来越多的研究表明，环境和室内空气污染暴露都是IPF的既定风险因素，该病在亚太国家发病率约为0.57至4.51（每百万人口），随着空气质量的恶化，其发病率呈逐年上升趋势[2-3]。研究显示，该病常见症状会影响患者的日常生活，迫使患者改变其原有的生活方式，减少日常交际活动，易出现睡眠质量下降、健忘、烦躁等症状，严重影响了人们的身体健康和心理健康[4]。IPF与多种共病有关，因此在目前的技术水平下，IPF应尽可能进行早期和准确的鉴别诊断，以便患者在疾病的初始阶段可以受益于抗纤维化治疗[5]。吡非尼酮、尼达尼布两种药物能够有效减缓患者肺功能的下降，但有研究表明，这两种抗纤维化药物在临床中的使用比例较低，其原因可能是个人支付成本较高。而且经过治疗后，大多数IPF患者并没有治愈，疾病仍然继续发展[6-7]。以上可见IPF的自然进程高度可变，不可预测且治疗效果较差。现代医学目前尚未提出治疗IPF安全性较高的有效药物和方案，而近年来大量研究表明，中医药作为一种独特的医疗手段，通过多层次、多靶点的治疗方法，逐渐在全球范围内发挥其治疗IPF的优势，具有良好的疗效性和安全性[8]。

IPF在中医领域中并无与之直接对应的病名，历代医家根据此病气短、喘息、动则加重、咳嗽、胸闷、胸胁疼痛等表现，将其归为“肺痹”“肺痿”等病证范畴。《素问·痹论》曰：“五脏皆有所合，病久而不去者，内舍于其合也。……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”；又云：“凡痹之客五脏者：肺痹者，烦满喘而呕”，指出此病是久虚于里，复外六淫之邪，邪气入里，痹阻肺络，以致肺气失于宣降而烦闷胀满，喘逆呕吐。而肺痿之名，较早记载见于张仲景《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治》：“热在上焦者，因咳为肺痿。······重亡津液，故得之。”认为本病是因热邪伤阴或误治而导致津伤肺燥，燥盛则干，渐致肺叶痿弱不用。肺纤维化病机复杂，有研究者提出IPF以“肺失治节，因虚致瘀”为病机，指出肺失治气，导致肺失治血，血瘀又进一步影响水液代谢，蓄积成痰，因而气、血、痰三者相互影响，共致发病[9]。晁恩祥教授认为，肺纤维化早中期病机为肾气阴不足，气机失调，而晚期及病久者则兼伴血瘀[10]。各医家虽对此有不同理解，但主要以瘀血内阻为标，肺气不足为本，总属本虚标实，肺虚气滞血瘀为主要病机。因此，应用益气活血法治疗IPF显得尤为重要。

益气活血法治疗IPF的内涵

中医认为气与血关系密切，互根互用，即“气为血之帅，血为气之母”。气机畅达则血行有度，气虚不运则血行瘀滞。人体之宗气上走息道而行呼吸，贯心脉以助心行血。因此，宗气与呼吸运动及血液运行联系十分密切，是构成并维系人体心肺功能活动的根本动力[11]。若肺失所养，宣肃失常，肺络不能正常吸入清气而化生宗气，则致气虚，气虚而血行不畅，则致血瘀。心脉与肺相通，若肺气虚损，不能正常辅心行血，则致心气虚、心阳虚，虚则失于温煦，血行迟缓，滞而为瘀。正如《读医随笔·承制生化论》云：“气虚不足以推血，则血必有瘀。”目前多数医家均认为，气虚、血瘀是IPF共同的病理特点，并且气虚血瘀符合肺纤维化时肺脏微环境的表现[12]。基于气虚血瘀的主要病机，根据中医辨证施治原则，临床可采用益气活血法来减轻患者的不适症状。

益气活血法治疗IPF的临床研究

如患者以胸闷气短、神疲乏力等为主症，兼见口唇青紫、舌紫暗或有青斑等症，可辨证为气虚血瘀证，可采用益气活血法进行治疗[13]。目前的临床研究因该病的难治性，多以益气活血疗法为治则的基础上联合应用西药治疗，且有研究证明，中西医联合治疗，取长补短，可显著提高疗效[14]，并对患者的肺功能、影像学资料及各项相关指标进行前后对比。

1 中药复方内服

孟泳[15]等人将诊断为气虚血瘀型IPF的患者分为口服乙酰半胱氨酸的对照组与联合应用补肺活血汤的治疗组，通过观察治疗组与对照组的肺功能、SGRQ积分、CD4+和CD8+水平，证明补肺活血胶囊可在一定程度上干预患者肺功能下降的趋势，改善临床症状，优化患者生存质量，治疗效果显著。彭艳芳[16]等人用芪归方+常规对症治疗+泼尼松片与常规对症治疗+泼尼松片比较，观察患者的中医证候积分、6min步行试验、SGRQ评分、泼尼松的不良反应、炎性反应因子等情况，结果证明常规治疗联合芪归方用药对患者咳嗽、胸闷、气短等症状改善更明显，服用泼尼松不良反应发生率显著降低。王紫娟[17]等人用肺纤方治疗肺肾亏虚，痰瘀痹阻肺络的IPF患者，观察患者治疗前后影像学资料、肺功能、SGRQ积分等情况，结果证明肺纤方可在一定程度上改善肺部的网格影和蜂窝影，减轻疾病对日常生活的影响，提高患者生活质量。

2 中药注射液

王源[18]等观察口服乙酰半胱氨酸的对照组与联合丹红注射液的治疗组的血气分析、肺功能、肺纤维化指标等，指出治疗组各情况改善均优于对照组，证明丹红注射液联合乙酰半胱氨酸可通过抑制炎症反应来延缓患者肺纤维化的进程。

3 中医外治

中医外治法主要是通过各种方法刺激体表经络腧穴来疏通经络，调整脏腑阴阳平衡，以改善患者的临床症状，具有经济、方便、安全等优势，近年来不断发展，受到广大患者青睐，更是成为众多学者临床研究的重要方向[19]。

埋线疗法是利用针具使药线在穴位内产生针刺的短期应激效应，并长效刺激穴位，从而沟通经络、联系脏腑。药线埋入穴位后，亦可使人体局部产生变态反应和无菌性炎症，激发人体免疫功能而使疾病治愈[20]。李海刚[21]将患者分为使用乙酰半胱氨酸泡腾片的对照组和联合使用埋线治疗的观察组，所取穴位为膻中、大椎、定喘、足三里、风门、脾俞、肺俞、肾俞，通过观察患者治疗前后的各项指标，发现与对照组相比，观察组的证候积分及生活质量评分明显降低，6min步行距离和肺弥散量则明显高于对照组。以上结果显示，埋线疗法可有效改善IPF患者的临床症状，提高生存质量。

益气活血法治疗IPF的实验研究

目前研究发现，TGF-β1通路在IPF的发生发展中起重要作用。TGF-β1通过多种信号通路促进IPF的纤维化进程，患者血清中TGF-β1等因子水平可在一定程度上反映疾病的严重程度，并影响着疾病进 程[22]。因此近年来，越来越多的学者对IPF的发病机制及中医药作用机制进行了深入研究，成为当今中医药领域IPF的热点之一[23]。

1 中药复方

李晓明[24]等人通过观察IPF大鼠模型肺组织的变化，发现补阳还五汤可以改善大鼠肺组织纤维化程度，减轻肺泡炎症，其机制主要是通过抑制信号通路TGF-β/Smad3的活性来实现的。彭艳芳[25]等人用低、中、高剂量的芪归方来治疗博来霉素肺纤维化大鼠模型，与博来霉素组相比较，芪归方低、中、高剂量组大鼠血清中TGF-β1、NF-κB含量均降低，肺泡隔纤维增生灶较少，尤以中、高剂量组作用明显，而且与强的松组相比，其疗效优于强的松组，该结果提示芪归方可改善肺纤维化，并与剂量相关。董环[26]同样采用不同剂量的肺纤方药液灌胃的方法观察大鼠模型，并将其与泼尼松治疗的大鼠肺组织做比较，结果发现经治疗的大鼠肺组织炎症均有所改善，但肺纤方中剂量组明显优于其他组，证明肺纤方可缓解肺纤维化大鼠肺泡的炎性改变及其纤维化进程，并与剂量高度相关。

2 中药提取物

红景天苷：红景天有益气活血、通脉平喘等功效，红景天苷是红景天的主要活性成分，具有抗纤维化、增强机体免疫功能、抑制肿瘤生长、抗抑郁[27-30]等功效。黄玲[31]等人通过实验发现，红景天苷可显著改善大鼠肺纤维化，主要是通过抑制GRP78、CHOP、ATF-4、XBP-1的蛋白水平和P13K/AKT/mTOR信号通路激活而实现。黄献欢[27]等人从红景天苷对大鼠模型α-SMA及胶原I mRNA表达方面的影响进行了研究。结果显示，红景天苷可下调α-SMA的表达，抑制胶原I的合成并促进其降解，证明了红景天苷可有效减轻大鼠肺纤维形成。

黄芪多糖：黄芪味甘，性微温，具有补中益气、固表利水等功效。其有效成分黄芪多糖具有调节免疫功能、抗炎、抗肿瘤等功用[32-33]。丹酚酸A和丹酚酸B：丹参味苦，性微寒，具有活血调经、祛瘀止痛等功效，其提取物中主要的水溶性成分为酚酸类物质，具有一定的抗纤维化作用[34]。丹参与黄芪配伍主要用于气虚血瘀之证，其中黄芪可下调TGF-β1和TNF-α表达水平来达到抗纤维化的目的[35]。李晗[36]等人在益气活血之治法的指导下，采取黄芪配伍丹参的配伍，分别为三组大鼠模型雾化吸入黄芪多糖注射液、丹参多酚酸盐注射液及二者混合的注射液，观察发现三组大鼠的Hyp、FN和Col-Ⅰ表达明显降低，肺纤维化进程均有延缓，肺功能较前改善，且以配伍组效果最佳。

小 结

IPF发病原因及发病机制尚不明确，确诊后患者的生活质量显著下降，尤其是在日常活动和临床症状方面[37]。在急性加重期，西医治疗主要应用免疫抑制剂、激素单独或联合其他药物进行治疗，治疗效果不理想[38]。吡非尼酮与尼达尼布对于改善患者的用力肺活量均有较好的效果，但价格较昂贵，患者经济负担较重[39]。目前中医对IPF的病因病机研究趋于完善，其病机复杂，证候各异，通过临床观察发现辨证以气虚和血瘀肺络为核心，因此治疗应着眼于“益气活血”[40]。现有的研究试验对照组设置单一，多将口服泼尼松片作为对照组，建议可进一步将不同常规西药治疗设置对照组，比较各组之间优缺点，通过开展大样本多中心实验为临床用药提供有力指导。中药提取物方面的临床试验，对于患者的辨证分型较少，建议日后可在辨证基础上进一步研究各中药提取物对不同证型患者的疗效。针灸等外治法的研究方向单一，多集中于临床应用及疗效评估等方面，相关的基础实验研究较薄弱，建议可进行多影响因素的研究，加强基础实验研究，在作用机制、给药穴位的选择合理性及穴位对药物的吸收程度方向进行进一步探索。目前中医药对IPF的治疗缺乏统一规范的诊断和治疗标准，动物模型常采用大鼠气管内一次性滴注博来霉素的方法制备，缺乏中医辨证论治，建议可进一步探索更规范合理、具有中医辨证特点的动物模型制备方法。

综上所述，近年来中医药在IPF临床应用方面取得不俗进展，在实验研究方面逐渐趋于规范和完善，通过各实验研究可以观察到，西药联合治疗或单独使用益气活血疗法治疗IPF可有效缓解患者的临床不适症状，优化其生存质量，不良反应较少，证明中医药治疗IPF有着良好的发展前景。今后的研究应在现有基础上，更深层次、更多方面的揭示益气活血疗法干预IPF的作用机制，完善实验方法，从而为临床治疗IPF提供指导及治疗新思路。