以非小细胞肺癌为例谈肿瘤免疫联合治疗的优化

周娟，苏春霞

(同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海 200043)

近年来，靶向程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death-1，PD-1)及其配体(programmed cell death ligand-1，PD-L1)，以及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的发展，彻底改变了包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在内的恶性肿瘤的治疗模式。笔者在本文立足当前发展现状，聚焦免疫联合治疗方案中的热点、重点问题，在分析讨论现有临床研究数据的基础上，分享个人的观点和见解。

1 “去化疗”时代到来了吗？

由于化疗药物细胞毒性作用所致严重毒副反应仍让很多患者心生畏惧，“去化疗”一直是临床医生和肿瘤患者的共同愿景。KEYNOTE-024和IMpower 110研究提示，对于PD-L1表达≥50%患者，免疫单药即可显著改善长期生存，5年生存率高达29.6%[1-2]。CheckMate 227研究的长期随访数据提示，在PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者4年生存率达29%，化疗组则为18%；即使在PD-L1<1%患者中，双免疫治疗组患者4年生存率也是化疗组的2倍以上(分别为24%和10%)[3]。这些结果似乎让我们看到“去化疗”的希望，然而事实仍然不容乐观。

首先，PD-L1高表达患者比例较低。HWANG等[4]采用22C3抗体免疫组化检测平台评估1713例NSCLC患者肿瘤组织PD-L1表达水平，结果发现 PD-L1≥50%患者仅占29.8%。其次，对于PD-L1≥50%患者，免疫联合化疗可较单纯免疫治疗进一步提高疗效。一项对KEYNOTE-024、-042、-189和-407研究的荟萃分析[5]提示，对于PD-L1表达≥50%的初治晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗在无进展生存时间(progression-free survival，PFS)方面优于帕博利珠单抗单药[风险比(hazard ratio，HR)：0.52，P=0.048]。第三，与免疫联合化疗相比，免疫单药治疗发生超进展的概率更高。研究数据显示，在晚期NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的超进展发生率13.8%～20.5%[6-7]。MATSUO等[8]在一项回顾性研究中发现，在晚期NSCLC中，与PD-1/PD-L1抑制剂单药相比，联合化疗超进展发生率显著降低(2.9%vs.17.6%，P=0.031)。第四，双免疫联合方案的优效性也并不明显。在CheckMate 227研究[9]中，双免疫联合方案与化疗组在客观缓解率(objective response rate，ORR)和PFS方面均差异无统计学意义，而且双免疫联合还会带来更多严重不良反应(19.4%vs.10.9%)；另外，通过比较HR发现，双免疫联合方案在降低死亡风险方面并未优于免疫联合化疗(HR：0.79vs.0.55～0.79)。第五，目前尚缺乏有效的克服免疫治疗耐药的治疗策略，化疗仍然是免疫治疗失败后的主要治疗方式。

基于以上原因，笔者认为，目前在NSCLC领域，谈“去化疗”还为时过早，化疗仍然在晚期NSCLC患者治疗中占有重要地位。因此，笔者建议对于初治驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，如具备化疗条件，应尽量选择免疫联合化疗，但对于PD-L1高表达且无法耐受或不愿意接受化疗的患者，也可以一线选择免疫单药或免疫联合抗血管等去化疗方案。

2 免疫联合化疗中化疗药物的最佳剂量和疗程

首先，免疫联合化疗时，化疗的最佳疗程如何？CheckMate 9LA研究[10]显示，与单独接受4周期化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗能够为一线晚期NSCLC患者带来显著生存获益，而且安全事件谱与常规免疫联合化疗一致。比较CheckMate 9LA和CheckMate227研究结果可以看到，2周期化疗的加入在增强短期疾病控制效果的同时，并没有显著增加毒副反应，总生存(overall survival，OS)曲线出现更早分离。但是，CheckMate 9LA研究的对照组是单纯4周期化疗，而非免疫联合4周期化疗，所以并不能说明2周期化疗就能达到联合最佳疗效。CheckMate 9LA研究的更大意义在于首次在免疫治疗临床研究中采用短疗程化疗方案，挑战了4周期化疗的常规模式，也为未来的临床研究设计提供了新的思路和方向。

其次，免疫联合化疗时，化疗药物的使用剂量如何？一般化疗药物的推荐使用量都是基于人体最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)，而这一剂量通常对免疫细胞也有一定杀伤作用，因此化疗药物与ICIs联合时，是否需要足剂量使用也是需要考虑的问题。HE等[11]在细胞和小鼠实验中发现，与MTD相比，小剂量化疗联合抗PD-1/PD-L1治疗效果更好，而且在免疫治疗前24 h给予小剂量化疗可能是较好的联合模式，该模式不仅降低了同时给药时的相关毒性，也为小剂量化疗提供了足够的时间窗口来激活肿瘤免疫微环境。他们认为，常规MTD化疗与ICIs联合更像是叠加效应，而小剂量化疗序贯ICIs才具有真正的协同抗肿瘤效应。当然，这只是临床前研究结果，还需要更多临床研究来验证。

因此，笔者认为，就目前的研究数据而言，关于联合治疗时化疗药物的使用周期和剂量问题，尚不能得出明确的结论。但研究提示免疫联合化疗时，药物剂量、给药顺序、给药频率、给药周期以及开始化疗和免疫治疗之间的时间间隔都可能影响临床疗效，这些可能的变量应该成为未来探索免疫与化疗最佳联合方案的研究重点。

3 不同免疫药物和化疗药物的联合

其次，虽然绝大部分PD-1/PD-L1抑制剂均为人源化单克隆抗体，但不同ICIs制备原理以及生产工艺存在差异，由此带来的结构差异也会导致与受体结合位点不同，进而导致药理作用差异。例如，卡瑞利珠单抗因与血管生成因子受体弱结合的脱靶效应导致独特的皮肤反应性毛细血管内皮增生症毒副反应[15]。LIU等[16]发表的一篇Meta分析，纳入了16项免疫联合治疗的随机对照研究数据，通过校正过的间接比较法和亚组分析，首次对比了不同免疫联合治疗方案的有效性和安全性，结果提示信迪利单抗联合化疗OS获益最多，阿替利珠单抗联合贝伐+化疗PFS获益最多，帕博利珠单抗联合化疗≥3级治疗相关不良事件(treatment-related adverse events，TRAEs)风险更低。

因此，笔者认为不同免疫药物和化疗药物联合会导致有效性和安全性差异，未来需要更多研究特别是头对头比较的临床研究来进行验证探索。结合目前的临床研究和指南推荐，对于肺鳞癌患者，可优先选择联合白蛋白紫杉醇+铂类，如不能耐受紫杉醇或无法接受脱发等不良反应，可选择吉西他滨+铂类；对于非鳞癌患者，可优先选择联合培美曲塞+铂类，如不能耐受培美曲塞，可选择白蛋白紫杉醇+铂类。

4 免疫联合放射治疗(放疗)的地位和角色

放疗是一种应用广泛的局部治疗手段，不仅能对肿瘤细胞产生直接杀伤作用，还可引起肿瘤抗原释放，产生原位疫苗作用，即远隔效应。但由于人体固有免疫力的存在，其产生的原位疫苗作用较弱。此外，放疗可以重塑肿瘤微环境：上调肿瘤细胞主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)-I和MHC-II分子、CD80、Hsp70、粘附分子等表达，促进肿瘤抗原的释放和递呈，从而激活细胞免疫。

PACIFIC研究结果表明，同步放化疗序贯度伐鲁单抗巩固治疗可显著延长不可手术的Ⅲ期NSCLC患者生存期，中位OS达47.5个月，5年OS率42.9%，中位PFS为16.9月，5年PFS率33.1%；且安全性良好，3级以上肺炎发生率仅为4.4%，局限性肺炎或考虑为放射相关性肺炎的发生率3.4%[17]。LUN 14-179研究[18]、DETERRED研究[19]和ETOP NICOLAS研究[20]则分别评估了帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和纳武利尤单抗作为不可手术Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗的安全性和有效性，结果均提示此类联合治疗模式安全性良好，免疫治疗并未增加放射性肺炎发生率。免疫治疗联合放疗在早期可手术NSCLC患者中也展现出初步疗效。一项单中心、开放的随机对照Ⅱ期临床研究(NCT02904954)[21]，比较了度伐鲁单抗±联合立体定向放疗在I～IIIa期NSCLC患者中的疗效及安全性，结果显示联合组主要病理缓解率显著提高(53.3%vs.6.7%)，3级以上TRAEs发生率相似(20%vs.17%)。

在晚期肺癌患者中，免疫治疗联合放疗尚缺少临床研究数据支持。PEMBRO-RT研究[22]是一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究，比较了帕博利珠单抗单药或联合立体定向体部放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)在既往接受过至少一线治疗的寡转移晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，结果提示，联合放疗组ORR(36%vs.18%)和中位PFS(6.6个月vs.1.9个月)绝对值提高，但差异无统计学意义。

以上临床研究数据提示，免疫联合放疗在早期可手术和局部晚期NSCLC患者中初步显示出良好的协同疗效，但在晚期NSCLC中似乎疗效欠佳，可能原因在于放疗是局部治疗手段，虽然具有激活免疫应答作用，但对于转移性病灶控制仍然欠缺。

因此，笔者认为免疫联合放疗可能成为新一代早期可手术和局部晚期NSCLC患者的有效治疗策略，但联合放疗时机、剂量以及分割模式等问题有待深入研究，以进一步优化联合模式。晚期NSCLC患者，目前仍应以免疫联合化疗为主，但在免疫联合化疗基础上增加对寡转移等局部病灶的放疗是否可以进一步提高疗效和生存率，仍然是值得探索的科学问题。

5 免疫联合抗血管生成的适用人群

抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子浸润。因此，抗血管生成药物与ICIs具有协同抗肿瘤的理论支持。

IMpower150研究[23]是首个证实ICIs+抗血管生成药物+化疗方案在一线治疗转移性非鳞NSCLC中，PFS及OS均有显著获益的Ⅲ期临床研究，而且亚组分析显示该联合方案在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变、肝转移和高疾病负荷人群中均有显著获益。一项对在澳大利亚入组IMpower150研究的54例患者的回顾性分析显示，该联合方案在肝转移、脑转移和脑膜转移的患者中应答良好，ORR分别为61%，57%和36%。TASUKI-52研究[24]是一项在亚裔人群中开展的比较纳武利尤单抗和安慰药联合贝伐珠单抗+化疗治疗晚期非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，与安慰药组相比，纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗+化疗可显著提高患者PFS[12.1个月vs.8.1个月，HR=0.56，95%CI(0.43，0.71)，P<0.000 1]。SHR-1210-II-202研究[25]是一项旨在评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期NSCLC疗效的多中心、多队列Ⅰ/Ⅱ期临床研究。队列1入组一线化疗失败的野生型非鳞NSCLC，结果提示，ORR为30.9%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为81.9%，中位PFS为5.7个月，中位OS为15.5个月。队列3入组一线化疗失败的非中央型肺鳞癌，结果提示，ORR为36%，DCR为84%，中位PFS为6.2个月，中位OS为13.3个月。2021年世界肺癌大会(World Conference of Lung Cancer，WCLC)大会上公布了队列4“一线治疗驱动基因阴性非鳞NSCLC”的研究结果，目前入组的25例患者中，ORR为40%，DCR为92%。NCT03628521[26]是一项旨在评估信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC患者有效性和安全性的Ⅰb期研究，结果显示入组的22例患者，ORR高达72.7%，DCR达100%，中位PFS为15个月。

基于以上研究数据，笔者认为对于EGFR-TKIs治疗失败的EGFR敏感突变患者、肝转移患者，以及肿瘤负荷较大亟需疾病缓解的患者、脑或脑膜转移的患者，可以选择免疫+化疗+抗血管生成药物治疗方案。此外，对于由于高龄或PS评分差等原因无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，可以选择免疫联合抗血管生成药物治疗方案。

6 免疫联合治疗毒副反应的管理

免疫联合化疗的毒副反应发生情况具有以下特点[27-28]：①几乎所有患者都会经历1次以上TRAEs；②大部分患者发生的TRAE都为1或2级；③3级以上TRAE发生率在联合治疗组相对较高，但差异无统计学意义；④在化疗基础上联合免疫治疗不增加TRAE相关死亡率；⑤免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)在免疫联合化疗组发生率显著较高；⑥除了卡瑞利珠单抗治疗中反应性皮肤毛细血管增生发生率比较高之外，其他ICIs的常见irAEs相似，包括甲状腺功能减退或亢进、皮疹、肝炎、肺炎、结肠炎等。

随着免疫治疗的普及，发生irAEs的人群在不断扩大，对临床医生关于毒副反应管理的能力也提出了挑战，为了应对这一挑战，中国临床肿瘤学会也及时出版并更新了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。值得注意的是，该指南在参考国外已经发表的毒性管理经验、共识、建议的同时，纳入了大量中国人群的毒性数据，更具中国特色。免疫治疗相关毒性管理的主要原则包括密切监测、早期发现、早期干预、分级处理，在指南指导下，相关临床实践也趋于成熟。

总体而言，笔者认为，ICIs治疗安全可控，绝大部分患者预后良好，极少数患者(0.36%～0.38%)因为毒性导致死亡[29]，但是，ICIs 相关毒性发生机制至今尚未完全明确，目前治疗很大程度上仍依赖于糖皮质激素[30]，而大剂量糖皮质激素冲击治疗一方面可能导致免疫抑制，影响免疫治疗疗效，另一方面也会带来感染、骨质疏松、水钠潴留等不良反应。因此，探索irAEs发生机制及开发新型治疗策略应成为未来的研究重点。

7 讨论

综上所述，笔者推荐晚期NSCLC免疫联合治疗应用如下：①若驱动基因为阴性，根据PD-L1的表达进一步分为高表达(≥50%)和低表达(1%～<50%)或阴性(<1%)的患者；a.对于PD-L1高表达的患者，可采用免疫单药治疗，但如果疾病负荷较大，或者患者一般状态较好，可以考虑增加化疗；b.对于低表达或阴性的患者，均推荐一线使用免疫联合铂类为基础的化疗，除非存在治疗有关禁忌证；c.若患者伴有肝转移、脑转移、胸腔积液或肿瘤负荷较大亟需缓解，可以考虑在免疫联合化疗的基础上增加抗血管生成治疗；d.若患者处于寡转移状态，可以在原发灶控制较好的情况下，增加放疗控制转移病灶；e.对于化疗药物的选择，除病理类型外，还需考虑患者的一般状态、对药物特定毒副反应的耐受以及经济状况等因素。②若驱动基因为阳性，首选靶向治疗，靶向治疗耐药后，首先考虑化疗+抗血管生成治疗，也可以考虑免疫+抗血管生成+化疗四药联合方案，或者免疫联合化疗或抗血管生成治疗。

免疫联合治疗中仍然存在很多问题。首先，免疫联合化疗时，化疗药物的最佳剂量和疗效尚未明确；其次，不同ICIs和不同化疗药物排列组合的疗效差异尚无定论；第三，免疫联合抗血管生成治疗的适用人群还需要前瞻性临床研究加以验证；第四，免疫联合放疗时，放疗的最佳时机和分割剂量也有待探索。期待未来在国内开展更多的临床试验和转化医学研究，创造出更多的中国数据，为免疫联合治疗策略的精准优化提供来自中国的循证医学证据。