术前全身免疫炎症指数评价上尿路上皮癌患者术后膀胱复发风险的价值

张喜文，高 裕，徐 慧，柳 杨，虎小忠，卢冠军，

(1.宁夏医科大学研究生院，宁夏银川 750004；2.宁夏医科大学总医院泌尿外科，宁夏银川 750004)

在我国，上尿路上皮癌(upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC)是泌尿系实体肿瘤中较为少见的肿瘤，仅占尿路上皮癌的5%～10%[1]，根治性肾输尿管切除术仍是治疗UTUC的主要方法。UTUC易多中心起病，根治术后膀胱复发的概率约为20%～50%[2-3]，而膀胱复发是影响患者预后的主要因素。目前有研究表明影响UTUC膀胱复发的因素包括肿瘤多灶性、既往膀胱癌病史、术前尿细胞学检查阳性、术前输尿管镜检查、手术切缘阳性等[4-5]。研究表明机体炎症反应在肿瘤发生、发展、转移等过程中起着重要作用[6]。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation Index，SII)是一种新的炎症指标[7]，可用于评估各种实体肿瘤的预后，GENG等[8]认为SII能更客观反映宿主炎症与免疫应答平衡的状态。关于SII与UTUC术后膀胱复发关系的研究较少。本研究收集110例行腹腔镜下根治性肾输尿管切除术的患的临床资料，探讨术前SII对UTUC患者接受根治术后发生膀胱复发的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2014年1月-2020年1月宁夏医科大学总医院泌尿外科收治的上尿路上皮癌患者的临床资料。纳入标准：①均经术后病理明确诊断为尿路上皮癌；②术前检查化验完整，包括血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、CT泌尿系统成像(computed tomography urography，CTU)检查等；③有明确的病理分期分级；④随访资料完整。排除标准：①UTUC发生远处转移；②合并其他恶性肿瘤病史；③合并其他系统疾病者，如严重慢性阻塞性肺疾病、心功能不全等；④临床资料不足及失访者。最终纳入研究的患者共有110例，其中男性57例(51.8%)、女性53例(48.2%)。

1.2 手术方式与灌注治疗方案所有患者手术方式均为腔镜下完成，手术方式包括后腹腔镜联合下腹部斜切口膀胱袖状切除术和一体位经腹腹腔镜肾输尿管切除联合膀胱袖状切除术，淋巴结清扫不作为常规手术内容，若影像学提示淋巴结肿大或术中发现肿大淋巴结行常规切除。

膀胱灌注方案：所有术后患者均采用吡柔比星膀胱灌注化疗，目前对于UTUC术后灌注化疗方案尚无统一标准，我们仍然采用非肌层浸润性膀胱癌的灌注方案(即术后4～8周，灌注1次/周；1次/月，维持6～12个月)。

1.3 SII计算方法在患者入院后第二天清晨采静脉血10 mL行血常规检测，根据公式SII=P×N/L计算，其中P、N、L分别代表外周血血小板计数、中性粒细胞计数及淋巴细胞计数。

1.4 随访采用门诊、电话形式进行随访，以无复发生存期(recurrence-free survival，RFS)作为研究终点指标。RFS是指患者从根治性手术当天至确诊膀胱复发的截止时间，膀胱复发包括膀胱内任何位置的肿瘤，不包括其他部位的复发。随访频率为前2年随访1次/3个月，之后每6个月～1年随访1次。直至随访终点或失访，本组病例收集的随访截止时间为2021年1月31日。随访内容包括病史、血常规、生化、泌尿系彩超、膀胱镜检查等。

2 结 果

2.1 SII预测RFS的ROC曲线分析术前患者外周血血小板计数中位值为222.5×109/L[范围(91～403)×109/L]，中性粒细胞计数中位值为3.13×109/L[范围(1.43～10.02)×109/L]，淋巴细胞计数中位值为1.81×109/L[范围(0.62～3.29)×109/L]。ROC曲线显示，SII预测RFS的AUC为0.688(95%CI：0.566～0.81)，最佳截断值为410.3×109，此时敏感度0.75，特异度0.622，根据最佳截断值将患者分为低SII组(<410.3×109)和高SII组(≥410.3×109)(图1)。

SII:全身免疫炎症指数；RFS：无复发生存期；Roc曲线：受试者工作特征曲线。

2.2 SII与患者临床病理参数的关系肿瘤T分期、淋巴结转移是影响UTUC患者SII的主要危险因素(P<0.05)，而患者年龄、体质指数(body mass index，BMI)、吸烟史、肿瘤位置、术前输尿管镜检查、肿瘤直径、肿瘤分级对SII分组无明显影响(P>0.05，表1)。

表1 SII(全身免疫炎症指数)与患者临床病理参数的关系 [例(%)]

2.3 影响UTUC患者术后膀胱复发的Cox单因素和多因素分析将可能影响UTUC术后膀胱复发的因素引入Cox比例风险模型，单因素分析提示肿瘤大小、SII、肾积水、病理T分期、肿瘤组织分级及淋巴结转移是影响UTUC术后膀胱复发的因素(P<0.05)。在控制了可能的影响因素后，采用Cox多因素回归分析，结果表明术前合并肾积水(P=0.012)及SII(P=0.019)是影响UTUC患者术后膀胱复发的独立危险因素(表2)。

表2 影响UTUC患者术后膀胱复发的Cox单因素和多因素分析

2.4 不同SII患者膀胱复发风险比较SII<410.3×109组与SII≥410.3×109组的膀胱内复发率分别为10.5%(6/57)，41.5%(22/53)，Kaplan-Meier生存曲线显示，SII≥410.3×109组患者RFS显著差于SII<410.3×109组(χ2=13.27，P=0.000，图2)。

图2 不同SII患者的RFS生存曲线

3 讨 论

根治性肾输尿管切除术是治疗上尿路上皮癌的经典手术方式，但许多患者在根治术后仍出现膀胱内复发，尽管复发的膀胱肿瘤多为非肌层浸润型，可通过经尿道电切术治疗，但是膀胱内复发给患者带来很大的经济压力和心理负担。UTUC术后膀胱内复发的原因仍不明确，目前仍缺乏预测膀胱内复发的可靠指标，因此，我们需要在改进治疗方法和随访方案的同时，构建一种简便的预测方法，对UTUC根治术后膀胱内复发有重要的意义。

有研究表明血清炎症标记物中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)及C反应蛋白浓度是上尿路上皮癌预后的重要因素[11-12]，KISHIMOTO等[9]通过回顾性研究发现NLR可作为UTUC患者术后膀胱复发的预测因子；国内学者赵宏达等[13]将血小板和血清白蛋白联合用于预测UTUC患者的预后。而SII作为一种新的炎症指标，可作为预测实体肿瘤预后的一个客观指标。许多研究也认为SII升高与肿瘤患者无进展生存期较低有关，其机制可能与血液中较高水平的中性粒细胞、血小板及低水平的淋巴细胞相关[14-15]。中性粒细胞可分泌相关细胞因子激活内皮细胞，从而增强远处循环肿瘤细胞粘附[16-17]，促进肿瘤复发转移；肿瘤细胞可产生多种细胞因子和炎症因子进而导致血小板增多[18]，血小板通过其粘附能力，在肿瘤细胞周围形成一道物理屏障，可能有助于肿瘤的侵袭和转移[19]；血小板也可以激活肿瘤细胞中的中性粒细胞[20]，肿瘤晚期患者也会出现血小板增多情况，可能与肿瘤有较强的侵袭性有关；而淋巴细胞可诱导细胞毒性死亡，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，在肿瘤免疫防御中起重要作用[21]。因此较高的SII通常表明患者的炎症反应较强，免疫反应较弱，高SII可能与肿瘤的侵袭有关，从而导致肿瘤复发率较高。在本研究中，ROC曲线提示，SII对RFS评价的最佳截断值为410.3×109。我们采用410.3×109为标准，将患者SII分为<410.3×109组与≥410.3×109组，结果发现肿瘤T分期、淋巴结转移是影响UTUC患者SII的主要危险因素，生存分析显示SII≥410.3×109组患者RFS显著差于SII<410.3×109组。因此SII数值大小与肿瘤患者预后相关。

本研究单因素Cox回归分析发现，术前肾积水、肿瘤直径、肿瘤T分期、组织分级、淋巴结转移及SII是影响UTUC患者术后膀胱复发的危险因素，FAVARETTO等[22]研究也认为，肿瘤高分期与UTUC术后膀胱内复发及肿瘤特异性生存期有关。单因素及多因素分析均显示，术前肾积水是UTUC患者术后膀胱复发的独立危险因素，这与既往研究结果一致[23]。而较高的SII可作为UTUC术后膀胱复发的预测因子，在临床中对高分组的SII患者应重点关注，并制定个体化的随访方案。

综上所述，本研究认为，术前SII作为一种炎症指标，可用于评价UTUC根治术后膀胱内复发的风险。外周血常规检查是一项安全、简便的检验方法，能指导UTUC患者术后的随访和治疗。同时该研究也有一定的局限性，纳入样本量及随访时间有限，研究结果存在一定的偏倚，因此该研究结果需要在多中心的基础上扩大样本量研究，以期得到更有说服力的证据。