右美托咪定对非体外循环冠脉搭桥术患者脑功能和炎性反应的效果评价

李蔚 张子檀 刘悦 韩建民 韩婷婷

冠状动脉疾病是威胁全球人类健康的主要心血管疾病，是发达国家的主要死亡病因之一，约占死亡病例总数的1/3，其发病率呈现逐年增长的趋势[1]。冠状动脉搭桥术(CABG)是目前国际上公认的治疗冠状动脉狭窄的有效方法[2]。然而，在术中缺氧缺血、过度炎性反应等均可能导致脑组织损伤，其发生率高达到30%～80%[3]。随着医疗技术、有效药物和介入治疗的进步，传统的CABG已经逐渐被非体外循环冠脉搭桥术(OPCAB)所取代。OPCAB在操作中，心脏始终处于跳动状态，机体的血液循环完全由心脏支配，避免了体外循环带来的不良反应，术后出血量可能更少，患者恢复更快，脱离呼吸机时间、在监护室滞留时间以及出院时间都相应缩短[4,5]。OPCAB在手术中引起的炎性反应或血流动力学波动均可造成不同程度的脑损伤。为减少术后炎性反应，稳定血流波动，在手术过程中，麻醉药的选择尤为重要。右美托咪定(Dex)是一种强效、高选择性的 a2肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛、镇静、抗遗忘、稳定血流动力学以及减少炎性反应而不产生呼吸抑制等作用，已在临床中广泛应用并认为是安全有效的辅助手段[6]。因此，本研究旨在通过观察Dex对40例OPCAB手术患者的脑功能和炎性反应的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北医科大学第二医院2017至2019年收治的行OPCAB的 40 例患者，男24例，女16例; 年龄55～69岁；体重50.4～64.9 kg；ASA(美国麻醉协会评分) 分级: Ⅱ级26例，Ⅲ级14例。采用随机数字表法分为对照组(C组)20例，试验组(D组)20例。纳入标准：(1)患者临床症状明显但内科治疗无效；(2)无OPCAB手术禁忌证;(3)术前均无神经及脑血管疾病，无肝肾功能障碍，无心率失常及传导阻滞；(4)无药物过敏史；(5)对本研究知情同意。

1.2 研究方法 所有患者进入手术室后给予常规监测：连接监护仪，连续监测血压、心电图、脉搏、血氧饱和度、体温、血二氧化碳分压等。静卧5 min后，经左侧桡动脉穿刺监测动脉内测压。D组患者麻醉诱导前10 min，右美托咪定注射液负荷剂量0.5 μg/kg，输注10 min后，改为0.4 μg·kg-1·h-1直到手术结束。C组患者给予等速度等容量的0.9% 氯化钠注射液。除此之外，2组患者其他麻醉过程完全相同。

1.3 观察指标

1.3.1 脑损伤标志物检测：静脉采血4 ml，酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血浆S-100β蛋白和血浆特异性烯醇化酶(NSE)浓度。

1.3.2 血气分析指标检测：麻醉后，分别在切皮前(T0)、麻醉后(T1)、手术结束时(T2)及手术结束后12 h (T3)，术后24 h (T4)抽取桡动脉血和颈内静脉球部血5 ml，采用血气分析仪测定脑氧代谢相关指标：颈静脉球部血氧饱和度(SjvO2)、动脉-颈内静脉血氧含量差(AVDO2)、脑氧摄取率[CE(O2)]。

1.3.3 炎性指标检测：ELISA法检测静脉血中IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、HMGB-1的浓度。

1.3.4 认知功能指标检测：在术前1 d以及术后第1、3、7天对患者认知功能进行观察，采用蒙特利尔认知功能评估(MOCA)问卷以及简易精神状态量表(MMSE) 进行评分。MOCA总分30分，以<26分为临界值(受教育年限不足12年加1分)，低于临界值考虑存在认知功能障碍。MMSE总分30分，根据患者的文化程度划分认知障碍的标准，一般文盲≤17分，小学文化≤20分，中学文化≤24分，在标准分数以下考虑存在认知功能障碍。

1.3.5 观察临床疗效指标检测：患者术后通气维持时间、麻醉苏醒时间及住院时间。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 n=20

2.2 2组患者脑损伤标志物比较 D组在T2、T3、T4时间点的血清S-100β蛋白和NSE蛋白水平均明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者术后T2、T3、T4时间点的血清S-100β蛋白和NSE蛋白水平均高于T0、T1时间点，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清 S-100β 蛋白和 NSE蛋白随时间变化比较

2.3 2组患者脑氧代谢指标比较 与术前T0相比，2组患者在术后T2、T3时间点的AVDO2、CE(O2)水平明显升高，SjvO2水平下降(P<0.05)；与C组相比，D组在T2、T3时间点的SjvO2水平升高，而AVDO2、CE(O2)水平明显降低，且升高或降低的幅度低于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者脑氧代谢指标随时间变化比较

2.4 2组患者认知功能的比较 通过MOCA和MMSE评分可知，2组患者在术前均未出现认知功能障碍，但是在术后均出现不同程度的认知功能障碍，随着术后康复逐渐好转；与C组患者相比，D组患者出现认知功能障碍明显减低，并且在术后恢复认知能力更快(P<0.05)。见表4、5。

表4 2组患者MOCA评分的比较 n=20，分，

表5 2组患者MMSE评分的比较 n=20，分，

2.5 2组患者临床疗效的比较 应用Dex的D组患者在术后通气维持时间、麻醉苏醒时间、住院时间明显低于C组(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者临床疗效比较

2.6 2组患者炎症反应的变化比较 2组患者术后T2、T3时间点的IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB-1以及IL-10水平均高于T0、T1。与C组相比，D组中IL-1β、IL-6水平在T2时明显减低(P<0.05)；TNF-α水平在T2、T3时均明显减低(P<0.05) ；HMGB-1水平在T2、T3、T4时均减低(P<0.05)；而IL-10水平在T2时D组明显高于C组(P<0.05)。见表7。

表7 2组患 、IL-6、TNF-α、HMGB-1、IL-10随时间变化的比较

3 讨论

心脏手术后脑损伤主要由术中脑组织缺血缺氧和炎性应激反应等引起。非体外循环冠脉搭桥术(OPCAB)是全身麻醉手术，在麻醉诱导期患者可出现剧烈的血流动力学波动，可引起脑组织缺血、缺氧，严重者可出现脑功能损伤，甚至脑梗死[7]。因此，选用恰当的麻醉药物来避免脑功能受损，对手术成功至关重要。在本研究中，我们评估了OPCAB手术中使用Dex对脑功能和炎性反应的影响。

S-100β蛋白与NSE蛋白是脑神经损伤的两种典型标记物。S-100β蛋白主要存在于神经胶质细胞，当脑组织缺血缺氧时进入脑脊液，且其血液中浓度与脑神经胶质细胞损伤程度直接正相关，是神经胶质细胞受损的标志酶；NSE蛋白存在脑神经元中，是一种糖酵解酶，发生脑损伤后，血清中浓度与脑损伤的严重程度呈直接正相关，且敏感度和特异度均非常高[8,9]。所以可以通过观察 S-100β蛋白、NSE蛋白的血清浓度来直接反映在OPCAB手术中应用Dex对脑功能的保护作用。本研究结果显示，S-100β蛋白与NSE蛋白在术后的水平显著高于术前，说明行OPCAB手术可能会造成脑损伤的风险。当在OPCAB手术中，应用Dex行麻醉时，可以明显减少S-100β蛋白与NSE蛋白浓度的升高，说明对脑功能起到了明显的保护作用，有效防止术后脑损伤的发生。

OPCAB手术过程中的应激反应，将增加交感神经的兴奋性，导致患者血流动力学波动，从而影响到脑氧代谢的平衡。脑氧代谢是指脑血液供应与脑代谢所需间的平衡关系，能够准确地反映脑血液循环状态。当脑血流减少时，脑组织为维持正常代谢需要，需要提高CE(O2)，导致脑循环静脉血中氧含量下降，即颈SjvO2降低，进而导致AVDO2)增大；反之，脑血流增多超过代谢需要时，CE(O2)会相对减少，降低AVDO2，导致SjvO2增高[10,11]。因此，SjvO2、AVDO2及 CE(O2)水平变化是反映脑氧代谢平衡的标志性指标，当三者出现严重失调时，将会造成脑功能损伤[12]。本研究结果显示，与术前T0相比，2组患者在术后T2、T3时间点的AVDO2、CE(O2)水平明显升高，SjvO2水平下降，且均在T3后逐渐恢复，提示患者行OPCAB手术改变了脑氧代谢平衡；与C组相比，D组在T2、T3时间点的SjvO2水平升高，而AVDO2、CE(O2)水平降低，更加明显的是D组中SjvO2、AVDO2、CE(O2)水平维持了相对平稳的改变，提示在OPCAB手术中应用Dex更加有助于维持脑氧代谢平衡。

心脏手术往往会导致患者发生炎性反应，严重者将引发全身炎性反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，严重威胁着全身脏器的功能，甚至引起不可恢复的损伤，其中就包括脑损伤。Dex可以间接降低副交感神经张力，从一定程度上抑制过度炎性反应的发生[13,14]。已有实验表明ICU患者术中使用Dex有效地抑制了炎性介质的释放(包括IL-6、TNF-α)，降低了SIRS的发生率[15]。IL-1β、IL-6、TNF-α是炎性的急性期反应蛋白，在SIRS中最早被释放，是炎性早期的标志。IL-10是一种抗炎因子，可有效抑制IL-6和TNF-α的产生[16]。在本研究中，2组患者行OPCAB手术，均导致促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和抗炎因子IL-10的升高，但使用Dex的D组患者促炎因子上升幅度更小，抗炎因子上升幅度更大，说明Dex可以使OPCAB手术引起的早期炎性反应处于低水平。HMGB-1是一种高度保守的DNA结合蛋白，以往研究认为HMGB-1主要在细胞核内起着骨架蛋白和转录调节的作用。但激活的单核巨噬细胞和神经元细胞可将HMGB-1分泌到细胞外，由于HMGB-1出现晚、持续时间长，可能处于炎性反应的后期阶段，起着延长炎性反应的作用，是一种重要的晚期炎性介质[17]。在本研究中，通过不同时间点监测发现，在 T2、T3、T4时，应用Dex的D组患者HMGB-1 的表达水平均显著低于对照组C组，说明Dex能够显著抑制OPCAB手术后的后期炎性反应，从而避免引起机体神经元细胞的过度应答和激活。总之，Dex通过对不同时期的炎性因子调控，减少了炎性反应对神经系统的损伤，避免发生脑功能受损。

认知功能障碍是心脏手术麻醉中极易出现的中枢神经系统严重并发症之一，临床表现多种多样，主要表现为脑功能受损。接受OPCAB手术的患者，在手术期内不可避免的会产生一系列的身体状态改变，如脑氧饱和度的降低，炎性因子过度释放等，都会对患者的认知功能产生不同程度的损害[18]。MOCA与MMSE是目前临床上应用最广泛的认知功能筛查量表，主要用于各种类型的脑功能受损的认知障碍初步筛查[19]。本研究结果显示，所有接受OPCAB手术的患者，均在术后有不同程度的认知功能障碍，具体表现为MOCA 和MMSE评分降低，而使用Dex患者的术后 MOCA 和MMSE评分降低更少，从术后认知障碍中康复速度也更快，说明Dex在OPCAB手术中使用有利于保护患者的认知功能。

心脏手术的创伤和术后过度的炎性反应，将会导致继发性多器官损伤和功能障碍，影响术后转归(包括患者术后通气维持时间、麻醉苏醒时间及住院时间)和生活质量。本研究提示应用Dex的患者在术后通气维持时间、麻醉苏醒时间、住院时间明显低于对照组，更加有利于术后患者的康复。

尽管已有研究证明了Dex在ICU治疗中的保护作用，但笔者发现鲜有证据探讨Dex在OPCAB中所起到的作用。在本研究中，我们评估了OPCAB手术中使用Dex对脑功能和炎性反应的影响。与以往的研究不同，本研究中描述的临床试验结合了临床指标和炎性因子的检测，多角度描述了Dex在OPCAB中具有良好保护脑功能的潜在临床应用价值。