血清ADAMTS13、IL-18对急性ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗术后患者预后的预测价值

严宪才，黄书哲，吴志光，刘锦文，周耀辉

1 中山市中医院急诊科，广东中山528400；2中山市中医院危重病医学科

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)为冠心病严重类型，是各种原因导致冠状动脉血管严重狭窄或完全闭塞引起心肌细胞损伤坏死的疾病，临床可表现为心力衰竭、恶性心律失常等情况，具有典型缺血性心绞痛和ST段抬高[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是无静脉内溶栓适应证的STEMI患者最有效的再灌注方法，能及时恢复缺血心肌血流灌注，挽救梗死心肌，在一定程度上降低STEMI患者急性期并发症和病死率[2]。但PCI术后仍然存在主要不良心血管事件(MACE)发生风险，严重影响患者预后[3]。研究表明，炎症反应、动脉粥样硬化与PCI术后MACE发生密切相关[4]。含1型血小板结合蛋白基序的去整合素样金属蛋白酶成员(ADAMTS)13是ADAMTS的一种亚型，也是一种金属蛋白酶，不仅可裂解活跃的超大血管性血友病因子(VWF)下调炎症和抑制动脉粥样硬化形成，还可抑制血小板凝集，降低血栓发生风险[5]。IL-18是一种多效能致炎细胞因子，可能参与了冠状动脉易损斑块的形成，也与动脉粥样硬化发生发展及预后密切相关[6]。研究报道，STEMI患者血清ADAMTS13水平降低，IL-18水平升高[7-8]，但关于二者与患者PCI术后MACE的关系尚无研究报道。本研究分析了血清ADAMTS13、IL-18水平与STEMI患者PCI术后MACE发生的关系，并分析二者联合对MACE发生的预测价值，以期为临床早期防治MACE提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年5月我院收治的213例行PCI的STEMI患者为研究对象。纳入标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[9]诊断标准；②年龄≥18岁；③发病至入院时间<12 h；④初次确诊，具备PCI适应证[10]；⑤临床资料完整。排除标准：①既往血管旁路手术治疗或PCI史者；②近期接受外科手术治疗者；③严重主动脉瘤、心瓣膜疾病者；④活动性出血或出血倾向者；⑤PCI术前48 h使用抗凝药物者；⑥肝、肾等重要脏器功能损害者；⑦合并免疫系统、血液系统、神经系统疾病者；⑧先天性心脏病者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者和家属知情同意。患者入院后根据《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[9]接受PCI，术后通过电话随访1年，随访截止至2021年5月。根据是否发生MACE分为MACE组(52例，其中心源性死亡7例、支架内血栓形成7例、不稳定型心绞痛13例、血运重建10例、再发心肌梗死15例)与非MACE组(161例)。

1.2 基线资料收集 收集患者基线资料，包括性别、年龄、体质量指数、基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)、吸烟史、饮酒史、梗死相关动脉、Killip分级(Ⅰ～Ⅳ级，分级越高心力衰竭越严重)[11]、发病至入院时间、支架数目、支架直径、支架长度和入院时总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，空腹8 h后的空腹血糖。

1.3 血清ADAMTS13、IL-18检测 采集患者入院时静脉血6 mL，3 000 r/min离心10 min(离心半径12 cm)，-80 ℃保存至检测。采用酶联免疫吸附法测定血清ADAMTS13、IL-18，操作严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒购自上海瓦兰生物科技有限公司。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 MACE组发病至入院时间、支架长度长于非MACE组，Killip分级≥Ⅱ级比例、支架数目高于非MACE组(P均<0.05)。见表1～4。

表1 两组一般资料比较

表2 两组梗死相关动脉情况及Killip分级比较[例(%)]

表3 两组发病至入院时间及支架情况比较

表4 两组血糖、血脂水平比较

2.2 两组血清ADAMTS13、IL-18水平比较 MACE组血清ADAMTS13、IL-18水平分别为(1 024.34±117.63)ng/mL、(515.61±63.53)pg/mL，非MACE组分别为(1 164.33±118.93)ng/mL、(432.45±74.55)pg/mL，MACE组血清ADAMTS13水平低于非MACE组，IL-18水平高于非MACE组(t分别为-7.399、7.237，P均<0.001)。

2.3 不同Killip分级患者血清ADAMTS13、IL-18水平比较 Killip分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者血清ADAMTS13水平依次降低，IL-18水平依次升高(P均<0.05)，见表5。Spearman相关性分析显示，Killip分级与ADAMTS13水平呈负相关，与IL-18水平呈正相关(rs分别为-0.740、0.797，P均<0.001)。

表5 不同Killip分级患者血清ADAMTS13、IL-18水平比较

2.4 STEMI患者PCI术后MACE发生影响因素多因素Logistic回归分析 以发病至入院时间、Killip分级(≥Ⅱ级=1，<Ⅱ级=0)、支架数目、支架长度、ADAMTS13、IL-18为自变量，是否发生MACE(是=1，否=0)为因变量，多因素Logistic回归分析显示，发病至入院时间、Killip分级≥Ⅱ级、IL-18为STEMI患者PCI术后MACE发生独立危险因素，ADAMTS13为独立保护因素(P均<0.05)。见表6。

2.5 血清ADAMTS13、IL-18水平对STEMI患者PCI后MACE发生的预测价值 ROC曲线显示，血清ADAMTS13、IL-18水平分别为1 127.71 ng/mL、526.57 pg/mL时，预测STEMI患者PCI术后MACE发生的AUC、敏感度、特异度分别为0.791(95%CI：0.730～0.843)、82.69%、62.73%和0.794(95%CI：0.734～0.846)、50.00%、91.93%，ADAMTS13+IL-18预测STEMI患者PCI术后MACE发生的AUC为0.880(95%CI：0.829～0.921)，大于ADAMTS13、IL-18单独预测(Z分别为3.546、3.167，P均<0.001)，敏感度、特异度为88.46%、74.53%。

3 讨论

STEMI是指急性心肌缺血性坏死，多数是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致，严重威胁人的生命。PCI治疗急性心肌梗死可早期有效促进梗死相关动脉复通，改善心肌血流灌注状态，进而提高濒临坏死心肌挽救效果，但PCI术后心源性死亡、支架内血栓形成、不稳定型心绞痛、血运重建、再发心肌梗死等MACE仍然是影响患者治疗效果和预后的主要原因[12]。

表6 STEMI患者PCI后MACE发生影响因素多因素Logistic回归分析结果

炎症反应和动脉粥样硬化是STEMI发生发展及预后不良的病理基础[4]。vWF是血浆的重要成分，在内皮细胞受刺激、损伤或机体应激状态下可大量分泌，能同时结合血小板和胶原纤维，其介导的血小板初始黏附是炎症发生的初始阶段[13-14]。vWF由内皮细胞和巨核细胞合成并储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和巨核细胞—血小板α颗粒中,并在Weibel-Palade小体中形成了多聚体vWF，即超大vWF。超大vWF能通过β2-整联蛋白、P选择素糖蛋白配体1介导的白细胞黏附，在动脉粥样硬化形成过程中加速炎症反应[15-16]。

ADAMTS13主要由肝星状细胞分泌，循环中浓度可因肝损伤而降低，因其能裂解血浆中的vWF，因此又被称为vWF裂解蛋白酶。ADAMTS13能结合vWF的cub结构域，将vWF裂解为小分子肽段，减少或抑制vWF作用。因此vWF被认为是内皮细胞损伤的重要标志物，而ADAMTS13是vWF的特异性裂解酶，其活性的降低直接影响vWF多聚体的降解能力。临床研究证实，病理性因素如抗ADAMTS13自身抗体、ADAMTS13突变等均可造成ADAMTS13裂解活性降低，纤溶酶和凝血酶则可通过水解ADAMTS13而降低其酶活性[5]。本研究结果显示，STEMI患者血清ADAMTS13水平随着Killip分级增加而降低，且二者呈负相关关系，说明血清ADAMTS13水平随着STEMI患者心功能降低而降低，分析与STEMI患者炎症反应刺激vWF大量分泌，使ADAMTS13被大量消耗有关，同时心肌梗死后周围循环障碍也可影响肝脏循环，影响肝功能，降低ADAMTS13表达[17-18]。且本研究结果显示，MACE组血清ADAMTS13水平低于非MACE组，且血清高水平ADAMTS13为STEMI患者PCI术后MACE的独立保护因素，说明ADAMTS13可能成为预测MACE发生的生物标志物，考虑是血清ADAMTS13水平降低患者心功能受损越严重，同时ADAMTS13缺乏也会增强vWF介导的炎症反应和动脉粥样硬化发展，促进MACE发生[19]。且有动物研究表明，实验敲除动脉粥样硬化小鼠ADAMTS13基因后，小鼠动脉粥样硬化病变程度增加，动脉壁和全身炎症反应加重[20-21]。本研究ROC曲线结果显示，血清ADAMTS13水平预测STEMI患者PCI术后MACE发生的AUC为0.791，说明其能作为MACE发生的预测指标。

IL-18是新近发现的一种前炎症反应因子，主要由巨噬细胞产生，作用于先天免疫和获得性免疫，能刺激间充质细胞、单核细胞产生肿瘤坏死因子-α、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子、诱导型一氧化氮合酶参与动脉粥样硬化发生，并促进基质金属蛋白酶表达，降低动脉粥样硬化斑块稳定性[6,22-23]。有研究显示，IL-6是重要的前炎症细胞因子，可参与机体炎症反应，是促进动脉粥样硬化发生发展的重要介质[24]。IL-18亦为前炎症反应因子，故推测其可能与IL-6拥有相同作用。本研究结果显示，STEMI患者血清IL-18水平随着Killip分级增加而增加，且二者呈正相关关系，说明血清IL-18水平随着STEMI患者心功能降低而增加，与近期李小静等[25]报道的IL-18与STEMI患者心功能恶化有关的报道一致。分析与STEMI发生后激活巨噬细胞胞内信号途径使其活化，诱导IL-18分泌，IL-18介导炎症加剧组织损伤有关。结果还显示，MACE组血清IL-18水平高于非MACE组，血清高水平IL-18患者MACE概率增加1.014倍，说明血清IL-18水平也可能成为预测MACE发生的生物标志物。ROC曲线也证实，血清IL-18水平预测STEMI患者PCI术后MACE发生的AUC为0.794。本研究结果还显示，ADAMTS13+IL-18预测STEMI患者PCI术后MACE发生的AUC为0.880，大于各指标单独预测，说明二者联合能升PCI术后MACE发生预测价值。

本研究结果还显示，发病至入院时间和Killip分级≥Ⅱ级为STEMI患者PCI术后MACE发生独立危险因素，分析是发病至入院时间越长和Killip分级≥Ⅱ级STEMI患者心肌损伤更严重，增加PCI术后MACE风险。

综上所述，血清ADAMTS13水平降低和IL-18水平升高与STEMI患者心功能降低和MACE发生有关，二者联合能提升PCI术后MACE发生预测价值。但由于本研究样本量较少，而且研究中所纳入的患者多为本地居民，所以研究结果的推广具有一定的地域局限性，未来的研究应该纳入多地域、大样本患者，从而使研究结果更具有代表性。