发达国家疫苗产业发展经验与启示

金学慧 李梦茹 徐建群

1.北京市科学技术研究院，北京， 100044；2.武汉市第三医院，湖北，武汉，430074

疫苗是人类在医学领域最伟大的发明，接种疫苗是预防传染病最有效、最经济的方式。从“牛痘”疫苗开始，疫苗产业在欧美国家逐渐兴起并壮大，发展至今已经形成成熟的疫苗产业，缔造出了英国葛兰素史克、法国赛诺菲巴斯德、美国默沙东和美国辉瑞等疫苗产业巨头。

随着全球气候变暖，热带传染病逐步向温带和寒带扩散，同时，人口流动频繁也加快了疾病传播蔓延的速度，人们对疫苗的期待和依赖程度越来越高。然而，受制于研发的复杂程度、高失败率以及病毒传播与疫苗的“时差”等因素，疫苗研发面临着前所未有的挑战。

习近平总书记多次强调要保护人民健康、保障国家安全，把生物安全纳入国家安全体系，系统规划国家生物安全风险防控和治理体系，全面提升国家生物安全治理能力。我国生物医药产业起步较晚，虽然从市场需求和产业要素来说，我国是疫苗大国，但由于一些核心技术、生产工艺、原始创新、国际影响力等方面存在不足[1]，发达国家疫苗产业发展经验值得我国借鉴。

一、我国疫苗产业发展面临的主要问题

从创新链与产业链安全角度出发，我国疫苗产业面临的主要问题既体现在基础研究上，也体现在产业集中度以及国际化等方面。

第一，重大基础理论不足，原创性成果少。我国生物技术药物研发起步较晚，同时，基础研究稳定性支持方面也存在不足。例如，从2003年暴发非典型肺炎（SARS）到2022年，我国关于冠状病毒的基础研究止步不前，没有继续保持稳定的研发经费投入，生物学特征、感染过程、致病性、免疫应答等方面的基础研究随着SARS疫情的结束而没有持续深入。新冠疫情期间，我国仍然比较偏重产品（如检测、疫苗、药物等）开发，对病毒的病理机制研究还不够充分。

第二，高等级生物安全实验室不足。早在2020年便有报道称，美国约有1495套P3实验室[2]，而截至2022年，我国P3实验室约为两位数，且整体布局不均衡，主要集中分布于中央在京科研机构，布局在新型研发机构、高校、高科技企业等市属创新主体中的数量较少，且用于科研的实验室多，而用于应急反应的实验室较少。

第三，高端人才不足。疫苗研发涉及多学科知识，需要高层次、复合型、创新型人才，目前我国聚集了陈薇、王军志等学术带头人，在国内具有领先地位，但与发达国家相比，高端人才数量仍显不足。例如，截至2021年11月，英国在生物医药技术研发领域已有20多位科学家获得诺贝尔医学奖[3]，而葛兰素史克一家企业截至2021年3月就有5位科学家获得诺贝尔医学奖，全球研发团队超过15 000名科学家。[4]

第四，企业集中度不高。截至2022年5月，我国国内有疫苗相关企业1.9万余家[5]，是世界上拥有疫苗企业最多的国家之一，但与国际疫苗市场CR4（行业前四名份额集中度指标）高达90%相比，国内疫苗产业集中度低，产业大而不强，且企业存在同质化竞争，研发实力也需要进一步提高。

第五，国际化程度不高。我国具有多品种研发能力的企业少，只有少数疫苗品种获得世界卫生组织预认证，疫苗产业与世界水平差距虽然在逐步缩小，但产品层次不高，临床国际评价体系有待完善，国际合作水平需要进一步提高。

二、发达国家疫苗产业发展的主要特点

疫苗研发是一个非常科学和严谨的过程，是一项耗时久、高风险、高投入的工作。一般来说，一款疫苗研制从前期研发到动物试验再到人体试验，其过程平均大约需要10年的时间，有的可能需要20年，甚至可能经过几十年的努力仍没有取得成功。全球疫苗研发的三次革命史，确切说是西方发达国家疫苗研发的三次革命史，以美、法、英等国为代表，其疫苗研发主要做法和特点值得我国关注。

（一）协作机制：联合与竞争相结合

1.公共卫生事件的快速响应与政策支持

疫苗带有公共物品属性，在推进不以经济效益为目的的研发任务中，政府的政策扶持和经费投入是加快推进企业研发的有效手段。面对公共卫生事件时，美国健康与社会服务部、国立卫生院、食品药品监督管理局和国防部等部门往往会联合开展工作，针对疫情出台“动物规则”、同情用药、紧急采取授权等一系列措施，以激励企业开发传染病新药。以甲型H1N1流感为例，自该传染病流行以来，美国政府总计拨款约10亿美元，用于采购疫苗相关物资，充实国家疫苗储备库，同时给疫苗企业提供数百万美元拨款，资助企业进行人体安全和有效性试验，为下一次流感大暴发做准备。

2.建设高标准生物实验室，完善生物安全应急体系

重大传染病病原体研究都需要生物安全三级（P3）和四级（P4）实验室防护设施。据公开资料显示，截至2021年8月，全球建成及在建的P4实验室超过50家（含动物实验室），其中美国已达到15个[6]，生物安全三级实验室多达1300多个。美国政府将生物安全能力建设纳入国家安全战略，建设了大量生物实验室，不断完善生物安全防御体系，为其国家安全提供强力支撑。

3.构建开放系统，以强监管模式应对不良反应

对待疫苗研发，西方发达国家政府的手段主要两种：支持与监管。除了通过立法、标准规范、审批程序等手段强化源头控制，构建开放系统迅速应对不良反应也是一种重要手段。例如，美国有较为发达的疫苗不良事件报告系统（VAERS），由美国疾病控制和预防中心与食品药品监督管理局共同管理。建立这个报告系统的目的在于查明最新的、独特或罕见的疫苗不良事件，查明特定不良事件中蕴含的风险因素，评估新疫苗的安全性等。通过被动监测和主动监测相结合的开放报告系统，实现对上市后的疫苗安全性的广泛和高效监测。

（二）巨头企业引领发展，中小企业研发活跃

1.企业赔偿风险降低，疫苗领域吸引众多“新加盟者”

1986年，里程碑式的《国家儿童疫苗伤害法案》（简称《法案》）将美国的疫苗监管推向了一个新高度。为了减少疫苗生产商承担的风险和公众对公共卫生领域的担忧，《法案》规定每支疫苗的销售要缴纳0.75美元的税收，并将其作为救济基金的来源。1988年，美国在此基础上又通过了《疫苗伤害赔偿程序》，受害人可以向美国联邦法院卫生和公众服务部提出索赔，疫苗信托基金赔偿的最高额度达到25万美元，由此对疫苗厂商和卫生保健人员的昂贵诉讼几乎已经停止，这才让疫苗厂商重新投入疫苗生产的进程。[7]巨额利润的诱惑、技术的进步、巨大的市场空间以及政府支持力度的日益加大，导致美国疫苗领域吸引了众多“新加盟者”，其中既有新兴的生物技术公司，也不乏老牌企业。疫苗也被看作是促进制药行业增长的一个重要途径。

2.疫苗市场竞争充分，“并购+营销”提升研发实力

国际上一种新型疫苗的平均开发周期为10～12年，投入为5亿～10亿美元，其间要解决诸多科学难题，只有研发企业集中度高、经济实力强才能生存下来。例如，美国辉瑞公司（简称“辉瑞”）在专注制药主业后，通过“并购+营销”的商业策略弥补了其自身研发的相对弱势。2008年，通过并购，辉瑞得以依托惠氏的研发平台和实力，参与到生物制药领域并登上全球制药企业龙头宝座。面对群体性研发困境，更多企业跟辉瑞一样，采取了并购的方式破局，这样一方面可以补充完善产品线，另一方面通过资源整合降低成本还能获得既有研发平台。

3.寡头企业确立绝对竞争优势，引领疫苗研发方向

疫苗是典型的知识、技术密集型产业，准入门槛高，前期研发、厂房、设备等固定支出较多，而后期研发也需要持续高投入，常常会阻碍小型生物技术公司的进一步发展，于是全球疫苗产业逐渐形成寡头垄断的竞争格局。根据Nature披露，截至2020年，全球大多数处于临床1期的疫苗79%由公共机构和私营企业提供资助，临床2期资助比例为44%，临床3期下降至29%。进入临床2期、3期及后续临床研发阶段，投资大户主要集中在葛兰素史克（GSK）、辉瑞、赛诺菲巴斯德、默沙东这四家行业巨头上。[8]

（三）产学研合作密切，疫苗产业化程度高

1.创新和合作是疫苗研发的关键

顶级科研和人才资源能为疫苗研发提供强大的创新能力。美国是疫苗科研产出大国，其论文数量和专利数量在全球中的占比均超过30%，均比第二位的中国高出约10%。[1]通过搜索美国化学文摘社（CAS）文献和物质库数据可以发现，美国国立卫生研究院、加州大学、得克萨斯大学、美国国防部、哈佛大学、约翰霍普金斯大学、马里兰大学等疫苗科研相关的论文发文量遥遥领先。美国疫苗专利也居全球第一位，美国卫生和公众服务部、默沙东、辉瑞、加州大学等都是疫苗专利产出大户。由此可见，美国在疫苗基础研究上占绝对优势

波士顿地区是全球最具活力的生物产业集聚区，涵盖新药研发和生产、医疗健康产品等领域，截至2021年，区域内生物技术与制药企业超过200家。波士顿地区有麻省理工学院、哈佛大学等世界一流的高校资源，还有麻省总医院、新英格兰医学中心等优质临床医学资源，以及众多在生命科学、分子生物学、新材料和化学等相关研究领域引领世界的优势学科群和实验室。这三大基础与全球制药企业巨头、初创公司积极互动，形成引领当今医药领域最新发展趋势的研发模式“Bed-Bench-Bed”，即“临床-实验室-临床”，简称“BBB”。

2.公益组织积极参与，建设稳健疫苗产业链

事实上，医药巨头们多占据高端疫苗市场，对低利润传统疫苗市场往往并不关心，发展中国家和落后地区传统疫苗需求量却越来越大，发展中国家的疫苗需求占全球疫苗总需求的80%。但像疟疾、登革热这样出现在热带、亚热带发展中国家的疾病早已不是发达国家生产疫苗的重点。按年销售金额计，超过10亿美元的“重磅炸弹”疫苗产品主要集中在4种疫苗上：肺炎球菌结合疫苗、水痘带状疱疹疫苗、流感疫苗、HPV疫苗。因此，建立稳健的传染病疫苗产业链，需要科学技术创新、资本投资和公私伙伴关系相结合，尤其是公益组织的投入。

2000—2009年，比尔及梅琳达·盖茨基金会（简称“盖茨基金会”）联手默沙东制药基金会共出资1亿美元，承诺无偿捐助4种疫苗，通过与非洲博茨瓦纳政府和各国际医疗慈善机构合作，在艾滋病的预防、测试诊断和治疗方面全方位地改善和提升服务。博茨瓦纳的新增艾滋病和因艾滋病死亡的人数出现大幅下降。

2020年，盖茨基金会针对新型冠状病毒斥资数十亿美元建立新工厂，用于研发和生产7种对预防新型冠状病毒有效的疫苗。基金会动员资源的速度比政府部门要快，即可以同时快速测试和确保多种有前途的疫苗尽快投产。同时，基金会在应对传染病方面有很强的专业知识背景，其早期的资助可以加速疫苗研发工作，将至少一种疫苗尽快推向市场。

三、启示与建议

当今世界正经历百年未有之大变局，也孕育着百年未有之大机遇。伴随着世界局势和国情的深刻变化，我国对科技与经济的关系有了更深的认识，对政府与市场的关系有了更深的理解。举国体制需要继承和发扬，更需要与时俱进、推陈出新，加快形成适应新时代科技创新发展需要的实践载体、制度安排和良好环境，以科技创新支撑国家治理体系和治理能力现代化。

（一）加强疫苗行业战略布局

第一，研究布局“后疫情时代”疫苗产业发展战略规划。2011年12月，国家七部门联合制定了《疫苗供应体系建设规划》。面对当前的新情况，亟须从疫苗研发、生产、流通、接种、储备、监管、应急保障、国际化等全视野，谋划“后疫情时代”疫苗产业规划。第二，加强政策保障。从基础研发条件平台、科研立项、成果落地、国际合作、资金支持、技术改造以及土地、厂房、设备等方面提供条件支持和保障。第三，加强高标准生物实验室等科研条件平台建设。生物安全四级（P4）实验室造价昂贵，数量稀少，被称为病毒学研究领域的“航空母舰”。截至2022年，我国P4实验室只有两个（中国科学院武汉国家生物安全实验室和中国农业科学院哈尔滨兽医研究所），北京没有P4实验室，高校和研究机构的P3实验室也寥寥无几（我国P3实验室主要集中在国家和地方疾控中心），建议国家与地方要加强部署P3、P4实验室建设。

（二）加强源头创新，夯实基础性研究

虽然我国疫苗相关基础研究论文数量和申请专利数量居全球第二，排在美国之后。但从技术流向来看，我国疫苗产业国际市场布局仍然非常薄弱，境外专利申请量与发达国家相比差距较大，专利仍局限于在本国受保护为主，原创性研究和专利质量有待加强。

北京拥有中国科学院、中国人民解放军军事医学科学院、中国疾病预防控制中心、北京大学医学部、北京协和医学院等原始创新和优质临床医学资源，有中国生物、科兴生物、民海生物、智飞绿竹等一批疫苗骨干企业，还有葛兰素史克、默沙东、赛诺菲巴斯德等跨国药企中国区总部和研发中心等，有实力对标波士顿生物技术聚集区、英国剑桥科技园、法国里昂生物科技园、新加坡启奥生命科学园等发达国家生物技术超级集群，要加强基础研究和关键核心技术研究累积与突破，强化专利质量导向，着力培育一批具有产业引领性的高质量专利，掌握更多具有自主知识产权的核心科技，拿出更多硬核产品。

（三）加速疫苗产业集中发展，打造龙头药企

北京疫苗企业在创新研发上有天然的资源优势，在我国已经通过WHO预认证的4个疫苗品种中就有3个与北京疫苗企业相关。2019年，我国疫苗行业政策法规文件密集出台，包括《中华人民共和国疫苗管理法》《国家药监局综合司 国家卫生健康委办公厅关于做好疫苗信息化追溯体系建设工作的通知》《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》，多项政策叠加必然进一步加速疫苗行业规模化、集约化发展。北京应以此为契机，逐步淘汰规模较小、产品单一、缺乏技术优势的疫苗企业，支持创新研发能力强、产品多样化的骨干企业做大做强，并加强供给侧改革，加快传统疫苗更新迭代和多价多联疫苗开发，加速治疗性疫苗和新型疫苗研发，建立以企业为主体、产学研相结合的疫苗研发和产业化体系。

（四）加强创新人才队伍建设，引进优秀海外人才

人才队伍建设首先需要从体制机制上释放人才活力，不片面以论文、专利、课题、奖励等数量作为评价医学人才的主要标准，强化以成果原创性、学科影响力、转化效益、工作业绩、社会贡献等作为重要指标。结合新冠肺炎疫情科研实际需求和表现，要在“后疫情时代”着力支持一批学术基础扎实、具有突出创新能力和发展潜力的优秀学术带头人，形成一批优秀的创新型团队。近年来，中美摩擦不断加剧，民粹主义抬头，海外亚裔尤其是华裔科学家屡遭排挤，我国应抓住当前有利时机，加大海外医学人才招揽力度和广度，不仅引进华裔科学家，也欢迎亚裔科学家，不仅吸纳海外高端人才，也欢迎海外青年人才。

（五）加强多方多国合作，主动部署国际科技创新合作项目

合作研发既有利于分散风险又能利用全球资源。埃博拉疫苗研发的背后，是全球多个国家无数科研人员、医务工作者齐心协力艰辛付出的结果。2013年，葛兰素史克以3.2亿英镑收购瑞士疫苗开发商Okairos而获得博拉疫苗研发相关技术，考虑到埃博拉疫情的紧迫性，威康信托基金会、英国医学研究委员会、英国国际发展部等多家国际机构给予葛兰素史克拨款资助，葛兰素史克、牛津大学詹姆纳研究所、美国国家过敏和传染病研究所、美国国家卫生研究院疫苗研究中心以及监管机构等多国多方紧密合作加速疫苗早期开发，并于2014年进入临床1期试验，2015年首批实验性埃博拉病毒疫苗被送往西非。

为应新冠肺炎疫情，我国已经加强了与发达国家公共卫生部门、国际组织、学术机构、临床试验机构、疫苗企业的联系，建议后续可加强与盖茨基金会等国际公益组织合作，也可积极寻求与赛诺菲巴斯德、葛兰素史克、强生等国际巨头企业以及Inovio、CureVac等“专家型”小型生物技术公司合作，着重加强与拓展周边国家及“一带一路”沿线国家医药卫生领域的合作交流。