回生口服液联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床观察

靳 照,谢莹慧,贺 晨,吴 乾

(1.山西中医药大学,山西 太原 030024;2.山西省肿瘤医院,山西 太原 030013)

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,发病率在恶性肿瘤中排第3位,死亡率则占据第2位,严重威胁患者的生命健康[1]。据世界卫生组织估计,在未来10年内将有100多万患者死于肝癌[2]。目前已知的与肝癌相关的危险因素包括病毒性肝炎、酒精性肝病、长期进食霉变食物或含亚硝胺食物、遗传因素等。肝癌治疗性切除术是目前治疗肝癌的有效方法之一,但由于肝癌在发病早期缺乏典型的临床症状和体征,且与之相关的检查项目也无法达到全覆盖,大部分肝癌患者在确诊时已进入病情发展的晚期阶段,无法接受手术治疗。对于晚期肝癌患者,《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》推荐根据患者的肝功能Child-Pugh分级制订不同的治疗方案,其中晚期肝癌靶向治疗的一线药物主要有两种,即索拉非尼和仑伐替尼[3]。研究表明,治疗肝癌时联合应用中成药制剂回生口服液可以提高治疗的近期有效率,并减轻其他治疗带来的不良反应,从而改善患者的生活质量[4]。为提高仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效,使更多患者受益于该药物,本研究探讨回生口服液联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 临床资料 选取2021年3月至2022年3月就诊于山西省肿瘤医院的60例晚期肝癌患者,参照随机数字表按照1∶1比例将患者分为对照组和观察组,每组30例,两组各有1例因个人意愿退出。对照组男20例,女10例;年龄52～68岁,平均(56.4±4.3)岁;病程1～24个月,平均(12.7±4.1)个月。观察组男18例,女12例;年龄50～67岁,平均(56.7±4.6)岁;病程1～24个月,平均(12.3±3.9)个月。两组患者性别、年龄、病程等比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究符合伦理学患者利益第一、尊重患者、公正的原则[5]。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准:根据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中原发性肝癌的诊断标准,结合肝癌发生的高危因素、影像学特征及血清学分子标志物,对肝癌做出临床诊断[6]。②中医诊断标准:肝癌可归于中医“积聚”“臌胀”“黄疸”“肝积”等范畴,根据《中医诊断学》[7]、《中医内科学》[8]相关内容做出临床诊断。

1.3 纳入标准 符合上述中西医诊断标准;肝功能Child-Pugh分级评估为A级或较好的B级(≤7分),中国肝癌的分期方案(CNLC)分期为Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期;对治疗药物无过敏反应;体能状态评分≥30分,年龄≤75岁;1个月内未参与其他相关药物的临床研究;患者及家属均知情,自愿接受本研究方案治疗,签署知情同意书,

1.4 排除标准 合并严重肾功能不全、血液系统损害、精神疾病、自身免疫性疾病、感染、痛风、糖尿病、甲状腺功能亢进、支气管哮喘及严重呼吸系统疾病者;妊娠或哺乳期女性;过敏体质或有多种药物过敏史者;因有其他疾病而正在服用的药物影响本研究观察者;依从性差,不能配合研究者。

1.5 剔除、脱落和中止试验标准 ①剔除标准:诊断错误;没有接受任何试验药物治疗。②脱落标准:指在整个研究过程中因各种原因未完成者,包括患者自动退出研究,失联,自然脱离,因各种原因导致不耐受本临床研究、主治医师指令退出者。在整个研究过程中任何受试者均可选择退出研究,在本研究中以任何方式退出或观察周期不足1个月者,均算作脱落病例。③中止研究标准:在整个研究中出现严重不良事件、严重并发症或病情迅速恶化者应中止研究,并进行对症治疗,详细记录中止研究原因和过程,分析是否与服用的药物有关。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用甲磺酸仑伐替尼胶囊单药治疗。甲磺酸仑伐替尼胶囊(Eisai Co.,Ltd.,国药准字HJ20200044)口服,体质量＜60 kg,每次8 mg,体质量≥60 kg,每次12 mg,均为每日1次。持续治疗8周。

2.2 观察组 在对照组基础上联合中成药制剂回生口服液治疗。回生口服液(成都地奥集团天府药业股份有限公司,国药准字Z20025042)每次10 m L,每日3次。持续治疗8周。

3 疗效观察

3.1 观察指标及疗效评定标准

(1)安全性观察指标 ①一般项目:年龄、性别、民族、职业、身高、体质量、过敏史、疾病史、合并用药情况、心率、呼吸、血压等。②实验室检查:血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图等检查。以上检查项目,分别于治疗前、治疗4周、治疗结束后各记录1次,出现不良反应随时记录。

(2)评价指标 观察两组患者的疗效、治疗前后的甲胎蛋白(AFP)水平及治疗过程中发生的不良反应。①疗效评定标准:根据世界卫生组织制定的实体瘤疗效判定标准进行评价,主要分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)[9]。CR:病灶完全消失,且持续时间≥4周。PR:病灶缩小≥50%,且持续时间≥4周。SD:病灶缩小＜50%,或增大≤25%,且未发现新病灶。PD:病灶增大＞25%,或发现新病灶。客观缓解率(ORR)＝(CR例数+PR例数)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)＝(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。②AFP水平:使用全自动生化反应分析仪及配套试剂,采用酶联免疫吸附试验法测定。③不良反应:主要包括胃肠道反应、口腔炎症、咳嗽、肌肉疼痛等。

3.2 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件分析相关数据。计数资料以百分率(%)描述,比较釆用χ2检验;计量资料采用均数±标准差(±s)描述,组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验。假设检验统一使用双侧检验,给出检验统计量及其对应的P值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 结果

(1)疗效比较 观察组ORR、DCR均高于对照组,差异有统计学意义(χ2＝4.350,P＝0.037＜0.05)。见表1。

表1 两组晚期肝癌患者疗效比较

(2)AFP水平比较 治疗前,两组患者AFP水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者AFP水平均降低(P＜0.05),且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组晚期肝癌患者治疗前后甲胎蛋白水平比较(μg/L,±s)

表2 两组晚期肝癌患者治疗前后甲胎蛋白水平比较(μg/L,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后观察组 29 563.04±47.68 347.23±65.82△▲对照组 29 549.42±56.82 398.41±61.76△

(3)不良反应发生情况比较 两组患者不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组晚期肝癌患者不良反应发生情况比较(例)

4 讨论

肝癌是临床恶性肿瘤之一,病因和发病机制尚未完全明确,现代医学研究发现,其发病机制与多方面因素相关,如病毒性肝炎、长期食用霉变食物及遗传因素等[10-11]。在我国,90%的肝癌患者既往有乙型肝炎病毒(HBV)感染史,患者由HBV感染发展为慢性肝炎,再继续发展为肝硬化至肝癌,其中部分患者在慢性肝炎阶段即可发展为肝癌。除病毒性肝炎外,长期、大量饮酒导致酒精性肝病及长期进食霉变食物、含亚硝胺食物等均与肝癌的发生发展密切相关。此外,肝癌还表现出家族聚集现象,这既与家族生活方式及环境相关,也与其遗传易感性相关。上述病因使肝细胞生物学特征逐渐变化,增殖与凋亡失衡,且促使原癌基因的表达水平增高,抑癌基因表达水平抑制,同时慢性肝炎病程中血管增殖较为活跃,共同为肝癌的发生发展创造了条件。现代医学治疗肝癌的方法主要包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、肝动脉介入治疗、放射治疗、全身治疗等[6]。其中靶向治疗是全身治疗的一种,为晚期肝癌患者的一线治疗方案之一,随着医学水平的发展,已经有越来越多的晚期肝癌患者从靶向治疗中受益。

肝癌可归于中医“积聚”“臌胀”“黄疸”“肝积”等范畴。《医林改错》云:“(肚腹)结块者,必有形之血。”《景岳全书》云:“凡脾肾不足,及虚弱失调之人,多有积聚之病。”《金匮要略》云:“见肝之病,知肝传脾,当先实脾。”当代医家对肝癌的病因病机进行了更深入的探索,名老中医郁仁存提出了肿瘤发病的“内虚学说”,认为肝癌的发病与正气亏虚、外感疫毒、情志失调相关,上述因素共同引发机体气血阴阳失衡,致肝失疏泄,气滞血瘀,积聚于胁下,发为本病[12]。钱英教授认为,本病与虚劳相关,虚劳者多正气亏虚,不能御邪,致外邪入里,留滞于经络,则肝气郁结;又脾虚失于运化,痰湿瘀血邪毒结聚不散,内结于腹也[13]。刘皎皎等[14]认为,肝癌的发病及进展过程与肝再生微环境的恶化息息相关,运用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的方药即可通过改善肝再生微环境而抑制肝癌的进展及转移。孙阳等[15]通过探讨肝阳的作用,阐述了肝阳亏虚与肝癌发病机制之间的联系。吴驻林等[16]采用荟萃分析评价中西医结合疗法治疗原发性肝癌的效果,结果显示运用中医益气健脾解毒法辅助西医常规疗法治疗原发性肝癌,可提高患者的生存率,改善患者生活质量,并提高肝癌患者的免疫功能。各医家对肝癌病因病机的探讨虽侧重于不同方面,但都认为肝癌病性属正虚邪实,气血痰毒瘀结脉络,故当以补益正气、化瘀通络为治疗大法。回生口服液由中医经典方剂回春丹和鳖甲煎丸改良而来,功效以化瘀消癥为主,兼益气扶正,由人参、当归、白芍、苦杏仁、紫苏子、姜黄、花椒、吴茱萸、高良姜、益母草、艾叶、红花、大黄、水蛭、虻虫、两头尖、香附、川芎、降香、苏木、三棱、桃仁、五灵脂、乳香、没药、鳖甲、丁香、延胡索、熟地黄、肉桂、小茴香、干漆、阿魏、蒲黄组成。方中人参、当归补中益气,其中人参皂苷具有抗炎、抗癌作用[17]。白芍柔肝止痛,花椒、吴茱萸、高良姜、丁香温中止痛,其中白芍的主要有效成分芍药苷在抗炎、调节免疫系统、抗肿瘤等方面都有一定作用,可抑制癌细胞的增殖及转移,保护肝功能[18]。苦杏仁、紫苏子降气,苦杏仁苷能通过诱导肝癌细胞凋亡,发挥抗肿瘤作用[19]。姜黄、水蛭、虻虫、乳香、没药破血行气,大黄、三棱、干漆破血逐瘀,桃仁、五灵脂、益母草、艾叶、红花、香附、川芎、降香、苏木、延胡索、蒲黄行气活血、化瘀止痛。两头尖祛风除湿,现代药理学研究发现,其有效成分两头尖多糖对肝癌细胞有抑制作用,可促进肝癌细胞的凋亡[20]。熟地黄、鳖甲滋阴潜阳,肉桂、小茴香补火助阳,阿魏消积化癥。以上诸药合用,共奏化瘀消癥、益气扶正之效,体现了中医攻补兼施、气行则血行等思想。现代研究发现,回生口服液有增强机体免疫功能、降低肿瘤细胞增殖速度等作用[21]。马代远等[22]研究发现,回生口服液增强免疫功能的作用是通过提高患者血液中T淋巴细胞亚群的水平实现的。朱丹[23]在研究中发现,回生口服液联合化疗可降低癌症患者白细胞介素-6、血管内皮生长因子及基质金属蛋白酶9水平,从而达到减少肿瘤血管形成、抑制肿瘤细胞生长的目的。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》指出,中医中药治疗原发性肝癌能改善患者的临床症状,提高其机体抵抗力和生活质量[6]。回生口服液临床常用于改善化疗后癌症患者的免疫功能,减轻化疗的不良反应,且此药为中成药制剂,方便应用于临床。笔者通过查阅大量文献并结合临床数据,发现回生口服液的化瘀消癥、益气扶正作用适用于大多数肝癌患者,故创新性地采用中成药制剂回生口服液联合仑伐替尼治疗晚期肝癌,从而起到改善症状、增强疗效的作用。

本研究结果显示,观察组ORR、DCR均高于对照组,治疗后观察组AFP水平低于对照组,表明回生口服液联合仑伐替尼疗效优于单用仑伐替尼;两组患者不良反应无明显差异,表明回生口服液安全性较好。因此,回生口服液联合仑伐替尼是治疗晚期肝癌患者的一种有效、安全的方案,但回生口服液的药理学、药效动力学等作用机制尚不明确,需要进一步研究。