基于数据挖掘的《敦煌古医籍考释》载方治疗新型冠状病毒肺炎用药规律分析※

许晨璐,梁建庆,2,王佳华,李金田,2,李 娟,李 斐,董海玉,韩政阳

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000;2.敦煌医学与转化教育部重点实验室,甘肃 兰州 730000)

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19,简称为“新冠肺炎”),是自2019年12月以来由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2)引起的急性呼吸道传染病[1],临床常见发热、干咳、乏力等症状,重者可出现肺损伤、多器官功能衰竭,甚至死亡。截至目前本病在治疗上尚缺乏特效药物,西医主要采用抗病毒、免疫及对症支持治疗[2],但随着病毒突变株的不断出现使控制及治疗难度提升。中医将本病归为“疫”病范畴,研究显示,中医药在新冠肺炎全国确诊病例的参与率高达92.58%,治愈率达70.00%[3]。

20世纪初我国甘肃省敦煌市莫高窟出土了大批古籍,其中包括数10种现已失传的古医书。马继兴收集医学卷子相关影印件加以考订、注释,编成了《敦煌古医籍考释》。该书所载医方数目超1 100首,大都是六朝隋唐医家通过验证的经效医方,应用范围广泛,包括内、外、妇、儿、五官等疾病[4]23-26。其中书中防治疫病的相关方药,在新冠肺炎疫情暴发后用于临床治疗并取得了良好收效,体现了本书载方防治新冠肺炎的巨大研究价值。本文对运用《敦煌古医籍考释》载方治疗新冠肺炎的相关文献进行数据挖掘,总结用药规律,以期客观展示敦煌古医方治疗新冠肺炎的特点,并为中医药防治新冠肺炎进一步开阔思路提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略 《敦煌古医籍考释》一书载方多集中在医方、医术类中,排除药物记载缺失、外治方、单方、食疗方、药酒方及佛家、道家医方,共收集147首,排除妇科、男科等与新冠肺炎基本症状不相关的方剂,共计104首,整理方名及其药物组成。在中国知网(CNKI)进行高级检索,以“新型冠状病毒肺炎”或“新冠肺炎”或“COVID-19”合并“中医药”或“验案”或上述各方剂名称进行检索,语言为中文,时间为2020年1月1日至2022年6月30日。

1.2 文献纳入与排除标准 ①纳入标准:患者西医明确诊断为新冠肺炎且伴随相关临床症状,使用中医药或中西医结合治疗;中医处方用药记录完整,明确记载疗效;中药剂型为汤剂或颗粒剂。②排除标准:未确诊新冠肺炎的前期治疗;合并原发性肿瘤或严重基础病;中医或中西医治疗后无效,出院诊断为死亡;文献来源相同且研究内容重复,或引用同一个医案者仅选择资料相对完整的1篇。

1.3 数据提取及术语规范 文献筛选采取双人双机独立录入方式,并比对录入结果确保准确性。运用Excel 2019软件提取文献标题、疾病类型及处方、用药等内容,将1篇文献中多次出现的方药记作1频次,建立方药数据库。参照《中华人民共和国药典》(2020版)[5]及《中药学》[6]对处方所含中药的名称、性味、归经进行规范化处理。如“蝉衣”规范为“蝉蜕”,“杏仁”规范为“苦杏仁”,“炙麻黄”“蜜麻黄”统一为“麻黄”等。炮制及用药部位不同导致功效明显不同的药物则分别录入,如“法半夏”与“姜半夏”。

1.4 统计学方法 运用Excel 2019软件对药物频次、性味、归经及功效进行分析,将高频药物导入SPSS Modeler 18.0及IBM SPSS Statistics 26.0软件进行关联规则、因子及聚类分析,并使用Gephi 0.9.2软件对中药进行复杂网络展示。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索策略共检出文献476篇,去重后共计184篇;阅读标题和摘要初筛剩余83篇;阅读全文,根据纳入、排出标准复筛,最终纳入文献43篇。

2.2 中药频次 经统计,43篇文献包含有效方药共82首,涉及中药149味,总用药频次1 051次。频次≥10次的中药共28味,使用频次排前10位的中药为黄芩、柴胡、炙甘草、苦杏仁、法半夏、生姜、干姜、桂枝、茯苓、麻黄。见表1。

表1 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的中药使用频次分析(使用频次≥10次)

2.3 中药性味、归经及功效分析 对149味中药的性味、归经及功效进行统计。结果显示,149味中药药性以温性(46.15%)、寒性(33.11%)为主;药味以甘味(44.43%)、苦味(44.91%)、辛味(43.01%)为主;归经以肺经(74.02%)为主,其次为脾经(53.47%)、胃经(47.76%)。对药物功效进行分类,使用频率＞10%的中药功效类别分别为清热药(21.03%)、补虚药(19.31%)、解表药(18.27%)及化痰止咳平喘药(10.09%),见表2。

表2 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的中药功效频次分布

2.4 中药关联规则分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对28味高频中药进行关联规则分析,选用Apriori算法,设置最低支持度为15%,最小置信度为90%,最大前项数为5,提升度≥1,共得到18条规则,见表3—4。按支持度排序,其中药对关联规则两条,分别为柴胡→黄芩、黄芩→柴胡;3味中药药组关联规则16条,其中支持度最高的为柴胡→法半夏+黄芩。中药关联规则网络图见图1,结合关联规则表可以看出,柴胡、黄芩、法半夏、生姜、党参、炙甘草、苦杏仁、大枣、甘草、桂枝、干姜等组成的组合关联度强,说明其在治疗新冠肺炎中作为核心药组使用的可能性较高。

表3 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的药对关联规则分析

表4 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的3味中药药组关联规则分析

图1 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的高频中药关联规则网络图

2.5 中药聚类分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0软件对高频中药进行聚类分析,选用“系统聚类”“组间联接”“Pearson相关系数”,生成聚类树状图,见图2。图中纵坐标代表中药变量,横坐标代表中药之间的“距离”,“距离”越小则共性越大,可归纳为一类。结合中医理论聚为7类时结果较稳定,见表5。

图2 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的高频中药聚类分析树状图

表5 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的高频中药聚类分析

2.6 中药因子分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0软件对高频中药进行因子分析,进行KMO和Bartlett球型度检验,KMO＝0.581,P＝0.000,说明该数据存在内部因子结构,适合因子分析。采用主成分分析法,以初始特征值＞1进行提取,共得到11个公因子,累计方差贡献率为76.283%,结合碎石图(见图3),说明提取11个公因子较为合理。将得分绝对值＞0.5的中药归入其贡献值最高的公因子中,得到每个公因子的药物组成,见表6。旋转后的空间组件图可直观地看到前3个因子的分布,空间上相距越近的变量,正相关程度越高,见图4。

图3 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的高频中药因子分析碎石图

表6 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的高频中药公因子分析

图4 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的高频中药因子分析载荷图

2.7 中药复杂网络分析 将149味中药进行共现分析后导入Gephi 0.9.2软件进行复杂网络分析。结果显示,共包含149个节点、4 656条边。选取拓扑结构下的“K-core层次分析”对复杂网络进行过滤,该复杂网络的最大“K-core”值为31,此时共有54个核心药物,见图5。这表明以上药物在82首中药处方中出现的频率较高,尤其是位于图中心的黄芩、柴胡、法半夏、炙甘草、桂枝、生姜、麻黄、苦杏仁、干姜、茯苓、甘草、陈皮、白术、党参等药物,它们之间的配伍可作为治疗新冠肺炎的核心药组。

图5 治疗新型冠状病毒肺炎的《敦煌古医籍考释》载方的K-core≥31的核心药物复杂网络图

3 讨论

中医学将烈性传染病概称为“疫”,《说文解字》云“疫,民皆疾也”,《温疫论》言:“此气之来,无论老少强弱,触之者即病。”新冠肺炎通过飞沫及接触在人与人之间快速传播,故归于中医“疫”病范畴。《敦煌古医籍考释》所录医学卷子大多数为南北朝后隋唐时代著作,记载了不少汉代以前的古佚“经方”[4]20-21,在中医药防治烈性传染病的辨证论治体系构建中发挥了重要作用,亦为中医临床防治新冠肺炎遣方用药提供了相当丰富的参考。

本研究中药频次前10位药物即为《敦煌古医籍考释》中大阴旦汤合小青龙汤加减组方。书中大阴旦汤由柴胡、人参、半夏、生姜、甘草、大枣、黄芩、芍药组成,为“治凡病头目眩晕,咽中干,每喜干呕,食不下,心中烦满,胸胁支痛,往来寒热方”。本方以和解少阳枢机为主,既能除温邪上受、热烁津液之“咽干”,又可解中焦胃气上逆之“喜干呕”“食不下”,更对邪进则热、正伤则寒的“寒热往来”等状态有和解之功[7]。新冠肺炎多为寒湿或湿热蕴肺,多见发热或不热、呕恶纳呆、胸脘痞闷、咳嗽等,与大阴旦汤证相契合[8]。小青龙汤由麻黄、苦杏仁、桂枝、甘草成方,为“治天行,发热恶寒,汗不出而喘,身疼痛,脉紧者方”,用于治疗风寒袭表、卫阳郁闭化热的伤寒表实证。麻黄“轻以去实,辛以散寒,温以行阳”,现代药理学研究显示,麻黄具有解热、发汗、利尿的作用[9]。卫阳是人体防御功能的统称,疫疠之邪侵袭机体,则卫阳虚损或郁遏,对于郁热较重而无汗者用小青龙汤加减,既可发汗解表又能清解里热[10]。此小青龙汤即《伤寒论》麻黄汤,药治皆同[4]135-136。本书早于《伤寒论》,可知仲景麻黄汤原义即为《敦煌古医籍考释》中小青龙汤。以上高频中药体现了《敦煌古医籍考释》载方治疗新冠肺炎重视解表清热、健脾和中的治疗思路。

药物性味归经及功效分析显示,药性以温为主,其次为寒,这与新冠肺炎内外湿邪同气相感,或从寒化、或从热化的病机相一致[11]。药味以甘、苦、辛为主,辛甘化阳,有温经散寒、调和营卫、发汗解表之功;辛开苦降,则能行能散、能清能燥。仝小林等[12]认为新冠肺炎初起寒湿阻肺致肺卫郁闭,继而化热,湿热郁蒸,正与此相合。药物归经以肺经为主,其次为脾、胃经。新冠肺炎病因主要为湿毒与疫疠之气相合,叶天士《温热论》提出“温邪上受,首先犯肺,逆传心包”,薛生白《湿热病篇》云“湿土之气同类相召,故湿热之邪始虽外受,终归脾胃”,说明本病病位主要在肺与脾胃,日久影响全身系统。药物功效分类以清热药、补虚药、解表药及化痰止咳平喘药为主,本病发病为内外湿合邪,首先侵犯肺卫,主要表现为发热、干咳等,故以解表及化痰平喘止咳为主;继而因时因人寒化或热化,主要以湿热为多,故以清热解毒利湿为主;湿热之邪终归脾胃,临床表现为恶心、腹胀、便溏等,又加正虚为发病基础[13],《素问·刺法论》载“岐伯曰:不相染者,正气存内,邪不可干,避其毒气,天牝从来,复得其往,气出于脑,即不邪干”,故以补益药扶正。由此可见,《敦煌古医籍考释》载方治疗新冠肺炎用药多从解表散寒、清热利湿及补益正气入手,从侧面证明新冠肺炎以正虚为本,以湿热毒结为标。

中药关联规则分析共得到18条规则,支持度最高的为“柴胡→黄芩”,此为治疗新冠肺炎的核心药对。现代药理学研究显示,柴胡具有抗炎、抗病毒、解热、镇咳[14-15]作用,黄芩具有抗炎、镇痛、调节免疫[16-17]等作用,两者合用,可加强抗炎、解热之功。结合关联规则网络图分析,关联度较强的中药可组成大阴旦汤合小青龙汤加减,这一结果与上述中药频次分析结果一致,说明少阳枢机不利与外邪犯表、卫阳郁而化热是新冠肺炎的常见病机,进而说明和解表里、清热利湿为本病的临床常用治则。

中医聚类分析共聚为7类。C1具备大阴旦汤雏形,能和解少阳、清热和中。C2以《敦煌古医籍考释》所载大青龙汤为主,大青龙汤由麻黄、桂枝、苦杏仁、甘草、生姜、大枣、石膏组成,以“治天行,表不解,心下有水气,干呕,发热而喘咳不已者”,此为宣发之方,因无汗、表不解伴水气不得宣散而喘,故以麻黄为主,该方再合苍术、附子、草果,共奏解表散寒、温中燥湿之效。C3重在温中补虚、补益气血,有扶正之功。C4一补一渗,一燥一利,可健脾益气,利水渗湿。C5重在清热泻火解毒,佐以燥湿祛痰之法。C6功在理气健脾、燥湿化痰。C7为瓜蒌,清热涤痰、宽胸散结,用于痰热阻肺之证。以上用药兼具解表、清热、利湿、化痰、益气、健脾等功效,说明新冠肺炎具有本虚标实、湿热痰毒搏结的特点,体现了解表清热、燥湿祛痰、补虚解毒的组方原则。

中药因子分析共提取11个公因子,F1、F4可视为大青龙汤化裁方,解表的同时兼顾清解里热、燥湿祛痰。F2、F3、F6、F9包含大阴旦汤基本方,可和解少阳、清热和中,治疗发热、脾胃虚弱、乏力等证。F7、F8、F11适用于脾虚痰湿困阻中焦、气机不畅。F5、F10有清热燥湿化痰之功。上述结果说明新冠肺炎主要责之于正虚与湿热毒痰,病位在肺与脾胃。

在中药复杂网络图中,节点越大越居于中心,对于整个网络就越重要。本网络核心药组与上述频次分析结果基本一致。

综上所述,中药频次与关联规则、复杂网络分析对《敦煌古医籍考释》载方治疗新冠肺炎核心药组的提取结果基本一致,说明以大阴旦汤、大青龙汤、小青龙汤为基础方化裁治疗新冠肺炎临床疗效较好。中医性味归经、功效与聚类、因子分析结果亦相互印证,反映了《敦煌古医籍考释》载方治疗新冠肺炎多从肺与脾胃论治,体现了本病正虚为本,湿、热、痰、毒为标,虚实错杂的病机特点,说明临床遣方用药在解表清热、燥湿祛痰、补虚解毒的基础上还需灵活变通,随证施治。

4 小结

本次数据挖掘结果表明,《敦煌古医籍考释》中部分方药,如大阴旦汤、大青龙汤、小青龙汤等在新冠肺炎临床治疗中广泛应用并不断化裁创新,反映了该书所载方剂具有的生命力是历久弥新、经得起时间检验的。虽然目前对敦煌古卷子的研究多在国外,但我国对本书载方治疗疫病的临床应用远超国外,有必要进一步挖掘其临床规律及意义。书中大多数方剂现在看来较为生僻,展现了中医药的博大精深,更启示医者把防治疫病的目光投向伤寒与温病以外的宝贵古医籍,以扩宽治疗思路,推动中医药防治烈性传染病体系的进一步完善发展。本研究存在以下不足:其一,书中所载源于残卷,大量方药记载不完整,导致用于治疗新冠肺炎的方剂数量较少且种类单一,指导临床遣方用药有局限性;其二,现有文献报道较少,样本量不足,不能充分体现本书载方治疗新冠肺炎的分期论治特点;其三,本书载方用药具有明显的地域特点,因地制宜的发掘整理仍然不足。《敦煌古医籍考释》载方防治新冠肺炎的规律与特色,今后还需进一步深入挖掘,并广泛应用于临床,在继承古代经方的基础上不断挖掘创新并与当今诊疗环境相结合,充分展现本书论治烈性传染病的特色与优势。