临床药师在肾内科药学监护中的实践探索

顾秋君

肾内科患者的肾功能不全、药物排泄减慢,同时可合并有心血管等多器官疾病,临床用药不仅要考虑药物治疗效果,更要注意肾功能对药物代谢的影响、药物之间的相互作用和药品不良反应,必要时进行血药浓度监测,设计个体化给药方案［1］。药学监护是指临床药师应用药学专业知识为住院患者提供直接的、与药物使用相关的药学服务,以提高药物治疗的安全性、有效性与经济性［2］。本文旨在探讨临床药师在肾内科开展的药学监护实践效果,结合具体实践案例分析肾内科药学监护重点,以期为肾内科患者提供更优质的药学服务。

1 临床资料

1.1 病例1 患者女性,46 岁,因“泡沫尿3 d,发现肌酐升高2 d”入院。患者既往有乙肝病史10 年,长期服用替诺福韦二吡呋酯片抗病毒治疗。入院诊断：急性肾炎综合征,慢性乙型病毒性肝炎。入院检查肾功能：尿素氮18.6 mmol/L、肌酐150.5 μmol/L,肾小球滤过率35.6 ml/min。

临床药师干预：由于替诺福韦二吡呋酯片可导致肾小管损伤,国外有研究表明［3］,肾功能不全患者服用该药后肾损伤几率明显增加。我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出,肾功能不全患者不建议使用替诺福韦二吡呋酯。该患者血肌酐升高,肾功能下降,临床药师认为患者续用替诺福韦二吡呋酯片不适宜,建议临床医生改用丙酚替诺福韦片抗病毒治疗。丙酚替诺福韦靶向作用于肝脏,在肾脏的代谢浓度较低,对肾小管的损伤较小［4］。两项真实事件研究显示［5,6］,使用丙酚替诺福韦替换替诺福韦二吡呋酯可改善肾损害患者肾小管功能指标,使肾小球滤过率上升。临床医生采纳临床药师意见,予患者丙酚替诺福韦片抗病毒治疗,患者肾功能好转,尿素氮15.4 mmol/L,肌酐107.2 μmol/L,肾小球滤过率53.6 ml/min。

1.2 病例2 患者女性,74 岁,因“泡沫尿、夜尿多4 年,乏力气喘10 余天”入院。患者既往有心房颤动病史11 年,长期服用华法林钠片1.25 mg、q.d.抗凝治疗,国际标准化比值(INR)控制在2～3。入院诊断：慢性肾脏病5 期,高血压2 级,2 型糖尿病,心房颤动。入院维持华法林钠片1.25 mg、q.d.抗凝治疗。住院期间患者血肌酐由419.1 μmol/L 升高至736.3 μmol/L,同时INR 由1.71 升高至4.35,患者出现粪便隐血,擦拭鼻腔时有少许血迹。

临床药师干预：患者INR 异常升高的原因考虑主要与患者肾功能损害有关。Bachmann 等［7］研究显示,肾功能损害患者血浆中游离型华法林的浓度是肾功能正常患者的2 倍。Sakaan 等［8］研究显示,要达到目标治疗范围,慢性肾病患者服用华法林的平均日剂量比肾功能正常者降低约20%。临床药师建议减少华法林剂量。由于华法林规格是2.5 mg,调整剂量不是1 片或半片的倍数,按固定日剂量不能精确给药,导致华法林剂量调整困难。临床药师查阅资料,有共识及指南指出［9,10］,华法林可按周剂量调整用药。另外有研究表明［11］,对于非瓣膜性心房颤动患者,与华法林每日固定剂量给药策略相比,周剂量给药策略能显著提高抗凝治疗的疗效,更快达到目标INR,降低不良事件的发生率。临床药师建议临床医生将华法林剂量调整为1.25 mg 和0.625 mg,两剂量隔日交替服用,临床医生予以采纳。调整剂量后,患者INR 达目标值。

1.3 病例3 患者女性,74 岁,因“泡沫尿4 年,肌酐升高2 d”入院。入院诊断：慢性肾功能不全,高血压2 级,2 型糖尿病。入院查肾功能：肌酐414.3 μmol/L,尿素氮60.4 mmol/L,尿酸510.9 μmol/L。临床医生予患者非布司他片20 mg、q.d.降尿酸治疗,用药后,患者尿酸降为448.5 μmol/L。住院期间患者肾功能进一步减退,行血液透析治疗后,复查患者尿酸降为106.9 μmol/L,低于正常值下限。

临床药师干预：临床药师分析患者尿酸的下降主要与血液透析有关。有研究表明,一般情况下,血液透析时间180～240 min,血流量速率为280～350 ml/min,透析液速率为500 ml/min,高通量透析器的尿酸清除率为60%～70%［12］,低通量透析器为50%～55%［13］。有研究显示,血液透析患者的死亡率降低与血清尿酸水平升高有关［14］。《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017 版)》［15］不建议通过药物治疗使透析前血尿酸维持在500 μmol/L 以下。临床药师建议医生停用非布司他,并在透析前复查血尿酸。临床医生采纳临床药师意见,停用非布司他片后,患者尿酸恢复至正常范围。

1.4 病例4 患者女性,25 岁,因“浮肿泡沫尿3 年余,再发1 月余”入院。入院诊断：肾病综合征伴微小病变性肾小球肾炎,低蛋白血症。入院查肌酐80.4 μmol/L、尿素氮6.7 mmol/L、血白蛋白14.5 g/L。予甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂40 mg、q.d.静脉滴注治疗微小病变肾病。因患者尿少、双下肢浮肿加用呋塞米注射液20 mg、q.12 h.静脉滴注联合氢氯噻嗪片12.5 mg、b.i.d.口服利尿。利尿治疗3 d 后患者出现头晕不适,临时予人血白蛋白10 g 联合呋塞米注射液20 mg 静脉滴注,并调整后续利尿方案为呋塞米片20 mg、b.i.d.单药利尿。

临床药师干预：临床药师分析,患者肾病综合征合并低蛋白血症,出现血容量不足,临床医生予高渗药物人血白蛋白联合袢利尿剂呋塞米注射液扩容利尿治疗。人血白蛋白可提高血管内的胶体渗透压,促进组织间液向血管内转移。呋塞米有利尿作用,促进水钠经由肾脏排泄。在用药顺序上,有研究表明［16］,人血白蛋白和呋塞米采用不同的先后给药顺序,患者尿量均明显增加,且程度相似；先输呋塞米后输人血白蛋白组患者的尿蛋白排出量增加不明显,而先输入人血白蛋白后输呋塞米组患者的尿蛋白排出量明显增加。在尿量相近的情况下,先输入人血白蛋白组,尿中蛋白排出量增加。患者患肾病综合征,导致大量蛋白尿,先用人血白蛋白可增加尿蛋白排出。临床药师建议该患者先用呋塞米,然后静脉滴注人血白蛋白,可延长白蛋白在体内的存留时间,提高血浆胶体渗透压,增加血容量,同时减少蛋白质的滤出,避免因尿中蛋白含量过高导致继发性肾小管间质损伤。临床医生采纳临床药师意见,静脉滴注呋塞米注射液后再输注人血白蛋白,患者水肿减轻,未出现头晕不适。

1.5 病例5 患者男性,64 岁,因“浮肿、泡沫尿2 周”入院。入院诊断：肾病综合征。入院肾穿刺病理结果是膜性肾病,治疗方案为利妥昔单抗注射液1 g,q.2 w.,连续2 次。利妥昔单抗注射液说明书适应证用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病,推荐剂量为375 mg/m2,q.w.。

临床药师干预：临床药师审核医嘱,利妥昔单抗注射液用于膜性肾病治疗属于超适应证和超剂量用药。依据《KDIGO 临床实践指南：肾小球疾病的管理》［17］推荐,利妥昔单抗是膜性肾病高危或中危患者的一线免疫抑制治疗药物,临床采用MENTOR 试验方案治疗,即先给予1 g 利妥昔单抗,14 d 后再给予1 g。临床药师核查患者利妥昔单抗注射液超说明用药手续完整,考虑利妥昔单抗可能导致严重的输液反应,而且大约80%的致命性输液反应与首次输注有关［18］,临床药师建议,滴注利妥昔单抗前30 min,患者预先使用抗组胺药和糖皮质激素,同时在患者输液期间,备好肾上腺皮质激素、抗组胺药、肾上腺素等药物。临床医生采纳临床药师意见。输液过程中,利妥昔单初始滴注速度为50 mg/h,患者无输液反应,1 h 后输注速度增加至100 mg/h,患者出现畏寒,寒战,立即停药,予地塞米松注射液5 mg 静脉推注,患者症状好转。临床药师根据药品不良反应关联性评价［19］,考虑为利妥昔单抗注射液引起的输液不良反应,建议临床护理人员将利妥昔单抗注射液滴速调整为50 ml/h 继续输注,并加强用药监护。调整滴速后,患者无不适,输液顺利。

1.6 病例6 患者男性,59 岁,因“肾移植术后20 年,发热3 d”入院。入院诊断：移植肾功能不全,肺炎,高血压3 级,类固醇性糖尿病,肝功能不全。患者20 年前行同种异体肾移植术,长期予抗排异治疗,方案为环孢素胶囊早50 mg、晚隔日25 mg,吗替麦考酚酯胶囊0.5 g、b.i.d.,甲泼尼龙片4 mg、q.d.。入院第3 天20:00,患者服用环孢素胶囊25 mg 和吗替麦考酚酯胶囊0.5 g,服药后患者出现恶心,凌晨00:47 呕吐1 次,为胃内容物,予艾司奥美拉唑注射液静脉滴注治疗,患者症状好转。患者第4 天、第5 天仍有反复呃逆、间断有恶心呕吐。

临床药师干预：患者咨询临床药师,服药后出现呕吐是否需要补服药物。临床药师分析,患者首次呕吐在服药后4 h 余,药物已吸收入血,无需补服。考虑患者间断有恶心呕吐,为减小呕吐对药物吸收的影响,临床药师建议患者在服药前吃少许食物,减少药物引起的恶心和呕吐的影响,避免服用脂肪或油炸食品。如果在服药后15 min 内出现呕吐,或在呕吐物中发现完整的胶囊,可以补服1 剂。如果在服药约1 h 后呕吐,则不需要再补服。如果呕吐发生在服药后15 min～1 h,药物吸收不充分,但由于患者服用的抗排异药,治疗指数窄,不建议补服。患者接受临床药师建议,临床药师监测患者抗排异药血药浓度在目标范围内。

1.7 病例7 患者女性,60 岁,因“肾移植18 年,尿泡沫1 年,咳嗽气喘2 周”入院。入院诊断：移植肾功能不全,哮喘,肺炎,高血压3 级,高血压性心脏病。患者入院服用环孢素35 mg、b.i.d.,监测环孢素谷浓度87.60 ng/ml,环孢素峰浓度454.30 ng/ml。临床医生考虑患者存在肺部真菌感染,加用伏立康唑片口服。

临床药师干预：临床药师分析,患者在服用环孢素的基础上加用伏立康唑,两药存在严重的相互作用。伏立康唑是细胞色素P450 3A4 酶(简称CYP3A4) 的强抑制剂,可使环孢素最大血药浓度(Cmax)增加1.1倍,药时曲线下面积(AUC)增加1.7 倍［20］。依据《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范2019 版》［21］,器官移植＞1 年,环孢素谷浓度目标值80～120 ng/ml、环孢素峰浓度目标值＞400 ng/ml,该患者环孢素谷浓度和峰浓度均达到咪唑立宾目标值。临床药师建议临床医生加用伏立康唑时,调整环孢素剂量为25 mg、b.i.d.,临床医生未采纳,继续环孢素剂量35 mg、b.i.d.给药。环孢素联合伏立康唑用药第5 天复查环孢素血药浓度,结果显示环孢素谷浓度269.2 ng/ml,环孢素峰浓度550.2 ng/ml。环孢素谷浓度高于目标值,患者发生副作用的可能性增加,临床药师再次建议减少环孢素剂量,临床医生予以采纳,调整环孢素剂量为25 mg、b.i.d.,复查环孢素谷浓度和峰浓度均达到目标范围。

2 肾内科药学监护关注点

2.1 肾功能不全患者的药物重整 肾内科患者肾功能往往受损,肾功能损害的不同阶段,经肾代谢和排泄的药物治疗方案和剂量也不同。临床药师根据患者病情和用药进行药物治疗方案重整,避免患者继续使用有肾损害的药物,并为临床治疗推荐替代药物。

2.2 透析患者的药学监护 慢性肾脏病患者进入终末期肾病需行肾脏替代治疗,血液透析和腹膜透析是主要的肾脏替代方式。透析患者常伴有肾功能衰竭相关的多种并发症,如液体超负荷、高血压、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进症、尿毒症以及瘙痒症等。尤其进入透析阶段的患者,其检验指标的关注点和目标值发生变化,比如透析患者尿素氮、肌酐、尿酸的值并非越低越好、过低是营养摄入不足的表现［22］。临床药师通过对透析患者血压、血钙、血磷、甲状旁腺激素、血尿酸、血脂等实验室指标的监护,协助医生及时根据患者实验室检查结果调整药物治疗方案,对透析患者的药物治疗效果及实验室指标均有积极的作用。

2.3 肾移植患者的用药监护 肾移植患者为防止排斥反应,须终身服用免疫抑制剂［23］,目前国内外最常用的免疫抑制维持治疗方案是以钙神经蛋白抑制剂为基础的三联免疫抑制方案,即环孢素或他克莫司联合一种抗增殖类药物(如霉酚酸类药物)加糖皮质激素。钙神经蛋白抑制剂治疗指数窄,个体差异较大,治疗作用和毒性作用与血药浓度密切相关［24,25］,临床药师在临床应用时重点监测血药浓度,并根据监测结果协助医生调整药物治疗方案,监护用药安全。

2.4 肾内科超说明书用药的监护 超说明书用药是临床医学发展的客观需要,但超说明书所带来的潜在危害也不容忽视。有研究表明［26］,肾内科超说明书用药记录占21.6%。临床药师在药学监护过程中,审核超说明书用药手续是否完备,加强超说明书用药过程中对药品不良反应的监护,降低超说明书用药风险。

2.5 肾脏病患者的用药教育 慢性肾脏病患者长期服用多种药物,药物相互作用风险增加,临床药师通过指导患者正确的服药间隔,减少药物相互作用。另外肾脏病患者服用碳酸钙咀嚼片等药品,用药目的不同,服药的时机也不同,临床药师通过指导患者正确的服药时间,提高药物治疗效果。有研究［27］比较了慢性肾脏病患者用药教育前后对服用药物的知晓率,用药教育前,患者对用药频率(87.6%)、用药剂量(86.4%)相对较了解；药物名称(74.9%)、用药原因(83.7%)有所欠缺；服药时间与方式(74.6%)、注意事项(51.8%)了解较少。临床药师用药教育后,调查的6 项内容知晓率均得到显著改善(P＜0.05),其中用药原因(99.0%)、用药频率(98.7%)、用药剂量(98.2%)、服药时间与方式(98.0%)知晓率均达到98%。临床药师的用药教育改善了患者对药物和疾病的认知,提高了患者对药物治疗方案的依从性。

3 肾内科药学监护体会

临床药师参与肾内科临床治疗团队,需重点关注肾功能发生变化、刚开始透析的患者以及肾移植患者的用药监护,明确药师关注要点,逐步建立针对肾脏透析患者和肾移植患者的药学监护路径,促进肾病患者临床用药的安全性和有效性。

肾内科临床药师不仅需要掌握肾内科疾病的临床知识,熟悉肾内科常用药物及其注意事项,还需要掌握高血压、糖尿病、免疫性疾病等其他专科疾病的治疗药物特点,为肾脏病及其并发症、合并症的药物治疗提供建议；掌握药物相互作用的机制,优化用药顺序；熟悉常见导致肾损伤的药物及机制,协助临床判别药物性肾损伤,并提供治疗和替代方案；掌握免疫抑制等药物血药浓度报告的解读和药物剂量的调整,参与患者个体化药物治疗方案的制定。

临床药师在药学监护中需要掌握沟通技能,能够融入临床治疗团队,在药学服务实践中与医生、护士和患者交流,发挥临床药师在药学专业知识方面的优势,帮助临床解决用药难题,成为临床治疗团队中不可或缺的药学专业人员；临床药师通过药学服务和患者之间建立信任,采用关爱、保密和不加评判的方式与患者沟通,根据患者不同的文化水平和情绪,调整沟通语言,帮助患者正确认识疾病和药物,接受临床药师的科学指导,提高用药教育成效。

临床药学是医院药学的发展方向,肾内科临床药师要更好地服务于临床,需要掌握专科及其他多学科的药物治疗专业知识,掌握沟通技能,重点关注肾功能发生变化、刚开始透析的患者以及肾移植患者,加强用药监护,逐步建立透析患者和肾移植患者的药学监护路径,提高患者用药的安全性和有效性,体现临床药师的价值。