葡萄糖目标范围内时间与糖尿病慢性并发症关系的研究进展

罗淼，曾天舒

华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科，武汉 430022

血糖监测是糖尿病(DM)管理的重要组成部分，是了解患者血糖控制水平和波动情况的根本，为临床上指导调整治疗方案提供重要依据[1]。随着科技的发展，血糖监测技术从传统的频繁间断指尖采血到皮下连续动态血糖监测(CGM)，实现了巨大的技术飞跃。基于CGM的各项葡萄糖指标逐步应用于科研和临床中，用于评价短期血糖控制质量，其中葡萄糖目标范围内时间(TIR)作为新兴指标之一，因其简单、直观，且能全面、有效地反映血糖波动情况，越来越受到关注。近年来很多研究表明TIR与DM慢性并发症密切相关，可作为临床试验中的有效终点指标。但目前TIR在临床工作中使用率较低，患者知晓率低，本文就TIR与DM慢性并发症关系的研究进展做一综述，旨在为临床上DM患者的血糖管理提供参考。

1 TIR的研究进展

1.1 TIR的由来 糖尿病控制和并发症研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明糖化血红蛋白(HbA1c)与DM慢性并发症密切相关，从而确立了HbA1c作为血糖控制“金标准”的地位[2-3]。但HbA1c是长期血糖控制指标，反映以往3个月的平均血糖水平，不能评估瞬时血糖水平及血糖波动情况，且受种族、年龄、妊娠、贫血、血红蛋白异常疾病、肝肾功能不全等诸多因素的影响[4]，在临床工作及科学研究中，具有一定的局限性，所以探索其他有价值的血糖评价指标显得尤为重要。CGM是血糖监测领域的一项新技术，是通过传感器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度变化，可每1～5 min自动检测1次葡萄糖水平，持续监测3～14 d，CGM可以提供更为全面、可靠的血糖信息，并且可以发现不易感知到的隐匿性高血糖和低血糖[1]。而TIR在CGM众多检测指标中最为简单、直观，且能全面、有效地反映血糖波动情况，引起了科研及临床工作者的广泛关注。为规范临床上TIR的应用，2019年糖尿病先进技术与治疗大会(ATTD)根据现有循证证据，发表了《TIR临床应用国际专家共识》(以下简称《共识》)，推荐将TIR作为血糖控制的关键指标用于临床试验[5]。随后，2020年美国糖尿病联盟(ADA)采纳ATTD关于TIR的推荐，将TIR作为评估DM患者血糖管理的指标纳入《糖尿病医学诊疗标准》[6]。从共识到指南，TIR在DM患者血糖管理中的地位迅速提升，有望成为评估个体血糖控制的主要指标。

1.2 TIR的定义 狭义的TIR是指 24 h内葡萄糖在目标范围内(通常为3.9～10.0 mmol/L，或3.9～7.8 mmol/L)的时间(通常用min表示)或其所占的百分比[5]。正常人的血糖范围通常为3.9～7.8 mmol/L[7]。需要注意的是，TIR定义的血糖目标范围上下限与正常人血糖范围上下限不同，且不同的DM人群，TIR的目标范围不同。《共识》对不同DM人群的TIR做出了建议，推荐1型糖尿病(T1DM)及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR为3.9～10.0 mmol/L。对于DM合并妊娠及妊娠糖尿病(GDM)患者，其血糖需控制在较为安全的水平，因此TIR较一般DM人群设定得更加严格，为3.5～7.8 mmol/L，与目前大多临床试验及ADA《糖尿病医学诊疗标准》推荐的安全范围一致[8-9]。而对于高龄、预期寿命短、低血糖风险高、合并症多或者具有较多并发症的DM人群，应更多关注减少低血糖不良事件，因此可适当上调TIR上限和(或)下限。广义的TIR是指葡萄糖处于不同范围内的时间，包括葡萄糖高于目标范围时间(TAR)和葡萄糖低于目标范围时间(TBR)。TAR和TBR分别反映DM患者高血糖及低血糖的情况，为临床评估患者的总体血糖控制情况提供更全面的数据指标。《共识》根据血糖高低对TAR和TBR进行了分级，推荐将TAR分为2个等级，包括1级TAR(血糖10.1～13.9 mmol/L)和2级TAR(血糖>13.9 mmol/L)；将TBR分为3个等级，包括1级TBR(血糖3.0～3.8 mmol/L)、2级TBR(血糖<3.0 mmol/L)和3级TBR(又称严重低血糖，指出现意识障碍而需要他人帮助的低血糖，无特定阈值)。当DM患者出现1级TAR/TBR时，需根据患者的实际情况决定是否采取相应措施；出现2级TAR/TBR或3级TBR时，需立即干预以改善高/低血糖状态[5]。将TAR 和TBR分级，可以更明确地评估血糖高低的严重程度，从而做出最适当的反应。在临床应用中，TIR与TAR、TBR及其他血糖指标结合起来，能综合反映患者血糖变化，有助于更好地改善血糖控制质量。

1.3 TIR的推荐目标值 《共识》指出TIR的控制目标应根据不同人群而高度个体化，推荐T1DM、T2DM及T1DM合并妊娠的TIR目标值为>70%；对于老年、高风险的DM患者，考虑到其发生低血糖风险高，将TIR的控制目标降到>50%；而对于T2DM合并妊娠及GDM患者，目前尚没有证据证明其最佳TIR目标值，需更多的研究去证实。

1.4 TIR的监测方法 目前关于TIR的相关研究大都是应用CGM来计算的。CGM每1～5min自动检测1次葡萄糖水平，可以提供更充分的血糖监测数据，能够准确且全面地反映血糖波动情况。多项研究表明最少10 d(或14 d的70%)CGM数据可以很好地估计3个月总体血糖水平的控制，对TIR的评估最为准确，被认为是计算TIR的最佳工具[10-12]。虽然CGM技术应用逐渐增多，但因其价格相对昂贵，操作技术要求高，致使目前开展TIR相关的大规模临床研究仍困难。Beck等[13]利用DCCT中DM患者的自我血糖监测(SMBG)数据，每3个月采集1 d中的7个时间点指尖血糖，以血糖水平在目标范围内的次数占总监测次数的百分比来计算TIR，证实SMBG评估TIR是可行的。因为SMBG提供的是时间点的葡萄糖值，而不是血糖随时间的连续趋势，有研究者使用PIR指标代替TIR，亦发现SMBG的可行性[14]。SMBG因操作方便，价格低廉，目前仍然是一种广泛应用的血糖监测工具。如用SMBG数据计算TIR，一般要求检测点至少为7点(三餐前后+睡前的血糖)[10]。尽管7点SMBG已被用于TIR评估，但最近有证据表明，该方法的结果可能与通过CGM获得的结果显著不同[15]。不同监测方法评估TIR的等价性尚未得到明确的证明，协调及标准化不同监测方法所得的TIR具有很大的挑战性。

1.5 TIR与HbA1c的相关性 现有的研究大多表明TIR与HbA1c呈线性关系。Vigersky和McMahon的一项荟萃分析[16]汇总了18项随机对照试验，发现TIR和HbA1c之间存在线性负相关关系(r=-0.84)，且TIR每变化10%，HbA1c变化0.8%。Beck等[17]分析了4项随机对照试验，亦发现相似的结果，TIR每变化10%，HbA1c变化0.6%，且TIR为70%时对应的HbA1c为7.0%，TIR为50%时对应的HbA1c为8.0%，但该研究指出一定的TIR值对应的HbA1c值比较宽泛，提示TIR与HbA1c作为血糖评价指标反映了血糖信息的不同方面。美国Onduo虚拟糖尿病诊所(VDC)[18]进行的一项研究观察到194例T2DM患者的平均TIR为84%，平均HbA1c为7.0%，加强了TIR和HbA1c之间的相关性。有研究[19]发现亚洲印度人中TIR>70%与HbA1c水平<7.5%有关。上述研究的发现是《共识》推荐将TIR控制目标值定为>70%的重要依据。

2 TIR与DM慢性并发症关系的研究进展

2.1 TIR与DM微血管病变 通常所说的DM微血管病变主要指糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病肾病(DN)。DM的微血管病变比较特异，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。DR是失明的主要原因之一，而DN是导致终末期肾衰的常见原因。贾伟平教授团队[20]对3 262例T2DM患者连续3 d的CGM数据计算而来的TIR与DR进行分析后发现，TIR(血糖3.9～10.0 mmol/L)与DR的严重程度呈显著负相关，严重程度高的DR患者的TIR明显更低，血糖波动更大，且随着TIR四分位数的上升，各阶段DR的患病率均显著下降，自此提出TIR是一种直观且有重要临床意义的血糖监测指标。随后Beck等[13]利用DCCT研究中1 440例T1DM患者SMBG数据来计算TIR，分析TIR与DM微血管并发症的相关性，结果显示TIR每降低10%，DR发生或进展的风险增加64%，微量白蛋白尿发生风险增加40%，提示 TIR可作为临床试验中的有效终点指标。Yoo等[21]回顾性分析了866例T2DM患者3 d或6 d CGM测定的TIR(血糖3.9～10.0 mmol/L)与蛋白尿的相关性，结果发现TIR越高，T2DM患者蛋白尿发生率越低。

2.2 TIR与DM大血管病变 DM大血管病变是在DM基础上发生的动脉粥样硬化，内膜增厚失去弹性，斑块形成致使管腔狭窄甚至闭塞，是DM患者死亡的主要原因之一。同样也是来自贾伟平教授团队的一项研究[22]，分析了2 215例T2DM患者CGM中的TIR(血糖3.9～10.0 mmol/L)与颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的关系，结果发现CIMT异常增厚(≥1.0 mm)患者的TIR明显低于CIMT正常患者，且TIR每增加10%，CIMT异常增厚的风险降低6.4%。CIMT是反映颈动脉粥样硬化的早期临床指标，被证实是心血管事件的独立预测因子[23-24]。该研究表明TIR与CIMT显著相关，提示TIR可能对DM心血管并发症的进展有预测作用。

2.3 TIR与DM神经病变 DM神经病变是DM常见的慢性并发症之一，其可累及多个神经系统(中枢神经系统、自主神经系统和周围神经系统)，其病理学基础为神经和微血管的双重改变。Guo等[25]纳入349例T2DM患者的横断面研究分析了TIR与心脏自主神经病变(CAN)的关系，结果发现随着TIR四分位数增加，CAN严重程度降低，且两者相关性独立于HbA1c。Mayeda等[26]研究了105例伴有中重度慢性肾病的T2DM患者的TIR与糖尿病周围神经病变(DPN)的关系，发现TIR与DPN显著相关，TIR每降低10%，发生DPN的风险增加25%，提示改善TIR在预防DPN中的重要性。Li等[27]的一项纳入740例T2DM患者的研究中显示，神经传导速度和波幅综合Z评分随着TIR增高而增加，潜伏期综合Z评分随TIR三分位数增加而显著降低，表明较高的TIR与较好的周围神经功能独立相关，提示TIR未来可能成为筛查DPN的一项指标。

3 TIR临床应用的阻碍

TIR作为CGM数据中的关键指标在临床应用价值巨大，但目前的临床推广仍存在许多阻碍。其中最大的阻碍就是CGM技术在世界上很多地区还没有广泛普及，大部分DM患者没有使用CGM技术；其次，CGM价格相对昂贵，且在许多国家尚未纳入医疗保险报销范围；再者，部分患者觉得持续佩戴CGM是一种负担，佩戴时间长且不方便，也有部分患者出现接触部位过敏、起皮疹等不适；最后，尚有临床医生对CGM技术及TIR指标认识不足。这就需要加大相关技术的培训，普及CGM及TIR应用知识，以实现对DM患者更好的血糖管理[28]。

4 总结

目前，HbA1c仍是DM患者血糖控制的“金标准”，但TIR作为国内外相关指南推荐的血糖监测新型指标之一，能全面、有效地反映血糖波动情况，弥补了HbA1c的不足，两者可相互补充，共同评价DM患者血糖管理水平，以提高血糖达标率。随着CGM技术的不断发展与进步，CGM技术会越来越普及，TIR以其特有的优势有望在科研及临床工作中获得更多的肯定[29]。