甲状腺眼病诊治进展

辛颖，杨乃龙

青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科，青岛 266000

甲状腺眼病(TED)是Graves病患者发生的一种眼球后组织的自身免疫性疾病，虽然常称作“Graves眼病”，但其主要是眼眶病变，更宜叫作“Graves眼眶病”，是最常见的致盲性成人眼眶疾病之一。临床上多表现为单侧或双侧眼球突出，且在年轻女性甲状腺功能亢进患者中高发，但病情严重者更容易见于男性或50岁以上人群。本文将对Graves眼眶病的发病机制、临床特点、诊断和治疗作一概述。

1 发病机制

透明质酸堆积，眼外肌和球后结缔组织的体积增大[1-2]；甲状腺刺激性抗体及活化T细胞分泌的细胞因子使成纤维细胞分泌亲水性糖胺聚糖(GAG)增加。亲水性GAG堆积会造成液体积蓄、肌肉肿胀及眶内压增加，加之眼球后脂肪形成，将眼球向前推，影响了眼外肌功能和静脉回流。

1.1 促甲状腺素受体(TSHR)抗原 TED患者的前体脂肪细胞会表达更多TSHR mRNA，且在促甲状腺激素(TSH)作用下产生更多的环磷酸腺苷(cAMP)[3]。除了TSHR抗原直接激活免疫系统外，局部炎症细胞的外在刺激或TSHR抗体的直接作用也可增加体内TSHR的表达。

1.2 TSHR自身抗体 高滴度的促甲状腺素受体自身抗体与Graves病甲状腺外表现(眼眶病和皮肤病)的有无和严重程度相关。同时这些自身抗体也与眼眶病的病程和患病风险独立相关[4]。眼球后成纤维细胞中的TSHR和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体间存在交叉对话，使得TSHR自身抗体激活TSHR引发IGF-1信号转导，2种受体激活后会对GAG生成产生协同效应[5-6]。

1.3 T细胞的作用 甲状腺眼病患者球后组织的体外研究[7-9]表明，球后成纤维细胞分泌GAG是对Th1型辅助性(CD4+)T细胞分泌的细胞因子(如γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α)产生的应答，浸润性T细胞被球后组织片段激活，可能通过调控炎症反应、细胞因子表达、细胞增殖等促使TED的发病。

1.4 环境因素 在免疫相关疾病中，病毒感染能诱导炎症反应引起共刺激因子的异常表达，自身抗原表达有时能引起抗原特异性T细胞激活及一系列下游因子变化。感染还能改变宿主自身蛋白表面表达，使免疫细胞失去对其耐受，涉及毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)等自身免疫疾病的病理过程。除病毒感染外，甲状腺疾病吸烟患者的突眼发生率要远高于不吸烟患者，不吸烟患者对于局部放射及糖皮质激素治疗的应答也要优于吸烟患者[10]。

2 临床特点

甲状腺眼病的特征性体征是眼球突出、流泪和眶周水肿。眼球突出的程度取决于眼眶的深度以及球后肌肉、球后纤维组织和脂肪组织的增大程度。眼球突出可能呈对称性，也可能呈不对称性，可伴有眼球后压迫感，眶周水肿是常见的伴随症状。严重的突眼患者会因眼球过度暴露而导致结膜重度炎症和溃疡[11]。除此以外，还伴有眼部沙砾感或异物感，易流泪，且在风吹、强光照射和接触冷空气时加重，视物模糊，复视色觉饱和度降低，甚至视力下降等临床特点。

3 诊断

大多数患者的眼眶病发生在当前或过去有Graves甲亢[TSH水平低，游离甲状腺素(T4)和(或)三碘甲腺原氨酸(T3)水平高]的情况下，但约10%的患者并无Graves甲亢[1,12]。这类患者被称为“甲状腺功能正常”的Graves病患者，但仍可能存在较高浓度的血清甲状腺自身抗体或循环性甲状腺特异性T细胞[13-14]。部分患者在数年内发展为典型的Graves甲亢，部分也会出现甲状腺功能减退(简称甲减)，其他保持甲状腺功能正常[14]。甲减(高TSH，低游离T4)患者会因慢性自身免疫性甲状腺炎(桥本病)而出现眼眶病，患者体内可能存在刺激性TSHR抗体，但甲状腺储备功能却不足[15]。

对TED患者的眼部体检应该包括：(1)是否存在结膜充血和水肿(结膜水肿)及眶周水肿。(2)测定上下眼睑能够闭合的程度，因为眼睑不能闭合会促进角膜干燥和溃疡。(3)评估眼的活动范围，眼外肌运动检查见不良共轭凝视常可明确反映眼外肌功能受损；不良共轭凝视可能导致复视。(4)使用眼球突度计来测量眼球突出的程度，测量骨性眶外侧缘与角膜最前端切线之间的距离，严重眼球突出患者该值可能高达30 mm。(5)应通过简单的阅读测验和比色图表来评估视力和色觉，视野应采用面对面检查法来评估。

TED评估通常采用7分临床活动度评分(CAS)来评估疾病活动度[16]，得分≥3者为活动性疾病，免疫调节治疗(如皮质类固醇)有效的可能性更高。CAS也用于监测疗效，大多数临床试验都有采用。另一分类系统是欧洲Graves眼眶病专家组(EUGOGO)分类[17]。旧版分类系统NO SPECS(各大写字母代表了Graves眼眶病的各项特征)只在一些临床试验中使用。

4 治疗

TED的治疗从疾病预防到病情发展后的一般治疗、内科手段及外科手术或联合治疗而言，要综合考虑患者的突眼严重程度、甲状腺功能状态及基础疾病等情况。大多数患者为轻症，随访期间病情无进展，可能仅需局部治疗。中重度TED患者常需要免疫调节治疗，危及视力者需手术治疗。

4.1 内科治疗

4.1.1 调整甲状腺功能 所有甲亢患者都应恢复正常的甲状腺功能。减少甲状腺激素分泌并不会改善TED的病理变化，但可减轻眼睑退缩、凝视。如果甲亢治疗期间发生了甲减，会导致更多的液体潴留，可能对眼眶病造成不良影响。因此，甲亢治疗期间和治疗后均需监测并及时治疗甲减。

硫脲类药物或甲状腺切除术似乎不会对眼眶病病程造成负面影响[18-19]，治疗后通常会出现血清促甲状腺素受体抗体(TRAb)浓度下降，提示自身免疫反应减轻。而放射碘治疗似乎更可能引起或加重眼眶病[18,20-23]，会使TRAb持续升高[24]，故中重度或危及视力的眼眶病禁用放射碘治疗。

4.1.2 硒治疗 硒是一种具有多种生物学功能的微量元素。已发现30余种硒蛋白，其中最熟知的是4种谷胱甘肽过氧化物酶和3种碘化甲状腺原氨酸脱碘酶2，前者在抗氧化防御中起重要作用，后者是甲状腺激素生成的催化剂。硒可改善轻度TED患者的症状，尤其是居住在相对缺硒地区的患者。补硒能降低自身免疫性甲状腺炎患者的炎症活动度，表现为甲状腺抗体水平下降。

4.1.3 糖皮质激素治疗 糖皮质激素用于中重度TED的免疫调节治疗[25-26]。类固醇在调节免疫的同时，能有效减轻水肿、眼神经损害及减压手术后的炎症反应。糖皮质激素的使用方法有口服、静脉滴注、球后注射等。对于严重的急性突眼或者累及视神经的突眼，大剂量糖皮质激素冲击治疗非常必要。针对Graves眼眶病不同治疗方式的系统评价发现，糖皮质激素冲击疗法比口服糖皮质激素能更有效地减轻症状(总缓解率为82%,53%)[27-28]，该优势主要对于较重度眼眶病患者[27]。但是需要较长时间的逐渐减量，否则病情容易反弹。同时，要注意糖皮质激素长期使用的不良反应，适当予以质子泵抑制剂、二磷酸盐等对症药物。当连续使用3～4个月无明显好转时，可考虑与局部放疗或环孢素等联合治疗。

4.1.4 其他 (1)Teprotumumab。美国FDA于2020年批准了该药用于治疗Graves眼眶病[29-30]。Teprotumumab经静脉输注，每3周1次(初始剂量10 mg/kg，之后20 mg/kg)，共8次。目前糖皮质激素是中重度眼眶病患者的标准治疗，尚无Teprotumumab与糖皮质激素的治疗效果的对比；该药尚未定价，而价格也是临床决策的考虑因素之一。(2)麦考酚酯。麦考酚酯是一种强效免疫抑制剂，不良反应较轻，广泛用于移植后[31-32]。它是次黄嘌呤-5′-单核苷磷酸脱氢酶的强效选择性非竞争性可逆抑制剂[31]，通过消耗T和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷核苷酸抑制其增殖，并减少免疫球蛋白生成。该药还可抑制树突状细胞成熟，降低其向T淋巴细胞有效识别和摄取外源性抗原的能力。吗替麦考酚酯治疗TED (单独使用或与糖皮质激素联用)尚在研究中。(3)托珠单抗。托珠单抗是IL-6受体抗体，可用于治疗类风湿关节炎，现已研究其对糖皮质激素治疗无效的TED患者的治疗有效[33]。(4)利妥昔单抗。利妥昔单抗治疗的患者选择很关键，重度新发Graves眼眶病患者可能经该药治疗后获益最显著。但不良反应发生率高，包括新发视神经病变和输液反应。利妥昔单抗诱导TRAb水平下降[34]以及眶后组织中(而不仅仅是外周血中)B细胞消耗[35]。大剂量利妥昔单抗可能因显著的免疫抑制而导致严重不良反应，较低剂量使用(输注2次，每次1 g)也可能有效缓解Graves眼眶病并避免免疫抑制，但其治疗效果仍不明确。

4.2 放射治疗 如果中重度眼病患者有静脉用糖皮质激素治疗禁忌证、无法耐受或治疗无效，有时可使用外照射治疗。放疗可杀死眶后T细胞，眶后区域放疗的一般剂量是2 000 rad(20 Gy)，2周内分10次给予，每次200 rad(2 Gy)。然而，单用眼眶放疗的价值仍存在争议，眼眶放疗的疗效是否长久尚不明确。一项随机试验的研究结果[36]显示，放疗可有效改善眼肌运动性并减轻复视，但不能预防后续的眼眶病加重；且眼眶放疗不能改善生存质量，也不能降低治疗成本。

4.3 外科治疗

4.3.1 眶减压术 眶减压术的适应证[37]包括：(1)眼外肌增大造成的视神经病变对大剂量皮质类固醇治疗无反应；(2)重度眼眶炎症；(3)眼球过度突出引起了暴露性角膜炎、角膜溃疡或严重影响日常生活的外观损害；(4)缓解疼痛；(5)其他措施治疗无效的进行性眼眶病。眶减压术通过去除眼眶外侧壁、上壁或者内侧壁和下壁来实现眼眶减压[38-39]。这种方法不会在面部留下瘢痕，并且避免了颅骨切开。通常可取得非常好的效果，使眼球突出和水肿显著缓解。但是，复视通常不会改善，并且有可能加重，后续需要行眼肌手术。若在糖皮质激素治疗之后，最好在眼眶病进入静止期时再实施眶减压术，临床结局更好。

4.3.2 其他手术 去除眶后脂肪组织的脂肪减压术可改善眼球显著突出的中度TED患者的外观[40]。也可对眼球突出严重且不能闭眼的患者实施双侧外侧睑缘缝合术，以防止或最大程度减轻角膜损伤。Muller肌和提上睑肌后徙术可纠正上睑退缩。若患者既需要斜视手术也需要眶减压术，应先实施减压术，再实施斜视手术。

5 小结

在甲状腺突眼的发生发展过程中，遗传因素、环境因素、免疫因素等都起着非常重要的作用，经典的糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗的研究已经逐渐深入及成熟，临床医师在使用过程中对于用药的时机、剂量、不良反应的预防及处理等方面都积累了丰富的临床经验。除了药物治疗外,外科手段也能有效地缓解患者的临床症状；也发现了很多新的影响因素，环境因素中的吸烟、病毒感染等影响因素也为治疗提供了新的研究靶点。