改良aEEG评分联合脑损伤指标预测早产儿神经预后

刘丽艳，冀京雷，冯会敏，范雪爱

(邢台市第三医院新生儿科，河北 邢台 054000)

早产儿指胎龄在37周以内的活产婴儿，据统计我国每年约有2 000万早产儿出生，约占新生儿的7.8%[1]。近年来随着围产医学及新生儿重症监护技术的快速发展，早产儿的存活率得到了明显的提升，但早产儿脑损伤的发生率仍未得到明显的改善[2]。脑室内出血为最常见的早产儿脑损伤形式之一，该病可引起出血后脑积水及脑室周围出血性梗死，造成运动发育落后、脑瘫等神经系统后遗症[3]。振幅整合脑电图(amplitude integrated electroencephalogram，aEEG)为近年来逐步在新生儿重症监护中使用的新型脑功能监测方法。有研究显示，aEEG可用作新生儿低血糖、呼吸窘迫等引起脑损伤患儿的脑功能监测及神经预后的评估[4]。但aEEG在脑室内出血早产儿神经预后评估方面的报道不多。脑损伤早期除出现脑电信号改变外，血浆中的神经因子及蛋白也可出现改变，脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和脑红蛋白(neuroglobin，Ngb)为临床常用的脑细胞损伤早期生化定量分析指标[5]，目前鲜见关于BDNF、Ngb对脑室内出血早产儿神经预后预测价值方面的研究。本研究旨在通过分析改良aEEG评分联合脑损伤指标对脑室内出血早产儿神经预后预测价值，以期为此类患儿的神经预后预测提供新的思路。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2016年2月至2020年1月邢台市第三医院接诊的136例脑室内出血早产儿进行研究。纳入标准：①出生胎龄在28～37周；②单胎；③经头颅B超检查符合脑室内出血特征，且经颅脑核磁共振检查除外脑白质损伤、脑室周围脑白质软化；④患儿家属知情同意。排除标准：①患遗传代谢性疾病；②神经系统畸形或其他系统严重畸形；③合并新生儿高胆红素血症、新生儿低血糖等可引起脑损伤的疾病。

1.2方法

1.2.1 aEEG的检查

早产儿置暖箱中，在出生24～72h内患儿安静状态下采用荷兰津发科技公司生产的Neurone脑电测量系统进行检测，电极位置相当于10/20国际电极安放法P3及P4处，参考电极位于额中线，整合半对数形式脑电信号，以振幅形式记录波谱带图形，持续记录6h以上。根据改良aEEG评分分析检测结果，该评分包括连续性、睡眠-觉醒后期及痫性放电三部分，总分12分，得分越高脑损伤越严重[6]。

1.2.2 BDNF和Ngb的检测

采集患儿出生24h内外周静脉血2mL，以3 000r/min离心15min取血清后，采用罗氏公司生产的Cobas e 601型电化学发光全自动免疫分析系统对BDNF和Ngb进行检测。

1.2.3脑室内出血程度的判断

根据Papile分度法对脑室内出血程度进行分级[7]，Ⅰ度：室管膜下基质出血或伴有少量的脑室内出血；Ⅱ度：脑室内出血但未出现脑室扩大；Ⅲ度：脑室内出血并伴有脑室扩大；Ⅳ度：脑室扩大，同时出现脑室旁白质损伤。

1.2.4随访

嘱患儿1岁时回院进行门诊随访。根据0～6岁儿童神经心理发育量表[8]对患儿的发育商进行评估，并按评分结果将患儿分为发育商<70分的智力发育障碍组、发育商≥70分的智力正常组。比较两组患儿的改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平，并对改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平与脑室内出血严重程度进行相关性分析，以受试者工作特征(ROC)曲线判断改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平对脑室内出血早产儿智力发育障碍的预测价值。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组患儿基本资料的比较

在纳入的136例患儿中，有28例(20.59%)患儿出现了智能障碍，两组患儿性别、分娩方式、出生体质量和出生孕周比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿基本资料的比较Table 1 Comparison results of general information between the two

2.2两组患儿改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平的比较

智力发育障碍组患儿改良aEEG评分显著高于智力正常组，BDNF、Ngb水平均显著低于智力正常组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平的比较Table 2 Comparison results of modified aEEG score,BDNF,and Ngb levels between the two

2.3改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平与脑室内出血严重程度的相关性分析

改良aEEG评分与脑室内出血严重程度呈正相关(r>0，P<0.05)，BDNF、Ngb水平与脑室内出血严重程度均呈负相关(r<0，P<0.05)，见表3。

2.4 ROC分析情况

ROC分析结果显示，改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平对早产儿智力发育障碍预测的截断值分别为9分、1.04ng/mL、115.86mg/L；曲线下面积(AUC)分别为0.528、0.806、0.759；三者联合诊断(指改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平联合检测时，aEEG评分高于截断值或BDNF、Ngb中的1个指标低于截断值即判断为早产儿智力发育障碍)的AUC为0.903，其诊断效能均高于三指标单独检测(Z值分别为5.172、4.611、4.903，P值分别为0.003、0.011、0.007)，见表4、图1。

表3 改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平与脑室内出血严重程度的相关性分析Table 3 Correlation analysis results of modified aEEG score,BDNF and Ngb levels and the severity of intraventricular hemorrhage

表4 ROC分析Table 4 ROC analysis results

图1 ROC分析图

3讨论

3.1脑室内出血早产儿神经预后预测的重要性

近年来随着国内各大医院陆续建立了新生儿重症监护病房，使新生儿科的诊疗水平得到了明显提高，早产儿特别是极低出生体重儿及超低出生体重儿的存活率得到了明显的提升[9]。但在存活的早产儿中，脑室内出血等颅内出血性疾病的发生率仍较高，特别是极低出生体重儿脑室内出血的发生率可高至45%[10]。早产儿出现脑室内出血的根本原因在于早产儿脑成熟度较差，其脑室内有块区域为生发基质，该结构在侧脑室室管膜下区，主要由未成熟的毛细血管网组成，此部分毛细血管自主调节功能较弱，在出现缺氧、酸中毒等改变时容易破裂出血。近年来，虽然对脑室内出血早产儿的治疗取得了较大的进展，患儿的存活率明显提高，但本研究对136例患儿随访发现有28例(20.59%)患儿出现智能障碍，与相关研究[11]基本一致。因此有必要对此类患儿的神经预后进行预测，以辅助临床医生对其脑损伤作出早期判断并制订干预措施，尽可能提高患儿的生活质量。

3.2改良aEEG评分对脑室内出血早产儿神经预后预测的价值

早产儿因脑皮质及髓鞘尚未发育完全，局部定位症状较不明显，脑室内出血的早期表现也有较大的差异，加上部分患儿需使用镇静药物进行呼吸机辅助治疗，导致脑室内出血的早期症状更容易被掩盖，因此目前对脑室内出血的诊断主要采用影像学检查为主[12]。因B超可在床旁进行多次重复检查，操作简便，且对脑室管膜下级脉络丛出血检出率较高，其被国内外作为早产儿脑室内出血的常用筛查工具，但超声检查仅能评估患儿脑室出血情况，对于神经功能损伤程度的评估价值不大，因此临床上急需可对脑室内出血患儿脑功能的检测工具[13-14]。aEEG是将传统脑电图信号经放大、压缩、简化等操作后形成的神经功能评价新方法，与常规脑电图相比，aEEG操作简便且图形直观，可在新生儿重症监护病房中连续使用，近年来该方法已在新生儿窒息、缺氧缺血性脑病患儿的神经功能评估方面得到应用[15]。本研究显示，智力发育障碍组患儿改良aEEG评分显著高于智力正常组，BDNF、Ngb水平均显著低于智力正常组(P<0.05)。虽然aEEG可通过分析脑电信号而直观地评估患儿的神经功能损伤情况，但早产儿的胎龄、脑发育程度等因素均可对脑电信号的背景造成影响，不利于鉴别脑电异常是由大脑发育尚未完全引起还是脑损伤所致，因此在早产儿中使用aEEG不如在足月儿中普及，在对早产儿使用aEEG检查时常需结合其他手段以提高诊断效能[16]。

3.3脑损伤指标对脑室内出血早产儿神经预后预测的价值

脑室内出血对神经系统的损伤除可引起脑电异常外，还可引起神经细胞凋亡而致神经因子及蛋白的异常。BDNF为脑组织中含量最高的神经生长因子之一，由美国学者Brade等在猪脑内分离获得[17]。BDNF主要由中枢神经系统的神经元及星形胶质细胞合成分泌，具有促进未成熟神经元分化、增殖的作用，并可发挥抗凋亡作用。有研究发现，BDNF在神经系统可塑性及神经祖母细胞迁移中发挥重要的作用，妊娠29～35周为胎儿神经生长发育的关键时期，在此阶段脑皮质体积增长近4倍，若新生儿在此阶段出生并出现脑室内出血，可使其在纠正胎龄至足月时脑灰质体积较正常早产儿更少，且有脑白质萎缩的表现，这一时期若出现BDNF等神经生长因子的浓度下降，将影响未成熟神经元的分化及增殖，可对患儿的神经预后造成不良影响[18]。Ngb是继肌红蛋白、血红蛋白之外发现的第三种人体携氧球蛋白，该蛋白主要存在于脑组织中，起到为脑细胞供氧的作用。脑室内出血的高发区生发基质为脑内高代谢高氧耗区域，此部位出血可对脑组织氧供造成严重的影响，Ngb可被缺氧条件所诱导而出现代偿性表达上调，起到抗神经细胞凋亡作用，若其水平不足则使神经元保护作用不足，对患儿智力发育造成影响[19]。改良aEEG评分和BDNF、Ngb水平三者联合检测既保留了改良aEEG检测脑电信号的直观性，又可减少因早产儿胎龄、脑电发育程度引起脑电信号异常而导致的误判，同时提供了客观的血清学检测数据，三者联合检测可为临床医生提供更多的患儿神经功能损伤信息，为治疗方案的制订提供更多的参考依据，因而预测效能更高。

综上所述，脑室内出血早产儿智力发育障碍者aEEG评分显著高于智力正常组，BDNF、Ngb水平均显著低于智力正常组，aEEG评分和BDNF、Ngb水平均可作为早产儿智力发育障碍的诊断指标，且联合检测可提高诊断效能。