肛周湿疹的诊疗研究进展

李林，李晓华

1沧州中西医结合医院肛肠科 河北 沧州 061001

2承德医学院 河北 承德 067000

肛周湿疹（anal eczema，AE）是一种严重影响患者生活质量的炎性或过敏性疾病，临床表现为肛周剧烈的瘙痒、潮湿、炎性渗出及皮肤肥厚。肛周的隐私性和患者羞于启齿的心理往往导致AE病情的延误，在Kranke等[1]的调查研究中，相当一部分就诊的AE患者（51.6%）主诉病程超过12个月。部分AE患者还可能产生诸如焦虑、强迫症等精神症状[2]。肛周独特的位置、功能和解剖结构使得AE较其他部位的湿疹治疗难度更大，患者往往承受更多的疼痛和瘙痒。本文结合国内外文献，就AE的诊疗研究进展综述如下。

1 疾病类型及其发病机制

AE的疾病类型包括发生于肛周的刺激性接触性皮炎（irritant contact dermatitis，ICD）、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）和过敏性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）[3-4]。其中ICD由各种理化刺激破坏皮肤屏障引起，不涉及特异性免疫反应。刺激物破坏皮肤屏障的机制包括直接毒害角质形成细胞或引发脂质流失这两方面[5]。肛门直肠疾病及其手术是肛周ICD的常见病因，除此之外，过敏性疾病[6]、特应性疾病[5]也易诱发肛周ICD。AD的发病机制以2型免疫失调和炎症机制为核心[7-9]，同时涉及皮肤屏障功能障碍、皮肤微生物群异常和遗传改变[10]，并且各机制之间往往相互关联和促进。AD引发的皮肤屏障功能障碍会降低皮肤对刺激物或半抗原的炎症阈值[11]，这可能使得AD进一步诱发ACD、ICD。ACD的发病机制尚未完全明确，大部分属于Ⅳ型超敏反应，亦有小部分属于Ⅰ型超敏反应。一般认为以Th1细胞及其细胞因子起促进作用，Th2细胞及其细胞因子起拮抗作用。变应原的吸收致敏[12]和皮肤屏障功能的破坏是ACD的重要病因[5]。

2 临床表现和诊断

AE的临床诊断不难，但由于缺乏公认的诊断标准导致区分疾病类型有一定的难度。不同疾病类型并存或慢性病程AE患者的临床表现往往很不典型，需要仔细询问病史，尤其是既往病史、过敏史和家族史，同时关注典型体征，结合过敏原筛查、免疫学检查等手段方可进行诊断，必要时可进行病理活检。

2.1 肛周ICD

ICD的急性期表现为局限于刺激物接触区域的红肿疼痛和瘙痒，一般疼痛、灼热较瘙痒更为明显[5]，去除刺激因素后症状会有明显改善；慢性病程肛周ICD患者的肛周呈现苔藓化、角化过度、皲裂或溃疡等。应仔细询问患者刺激物接触史和生活习惯（如频繁清洗和擦拭肛周皮肤），是否有肛瘘、痔等肛门直肠疾病及其手术史。

2.2 肛周AD

AD以儿童患者多见，成年人中以女性患者多见，多发生于春冬季。肛周AD的临床表现为肛周红斑甚至延伸至阴囊根部或阴唇并伴有强烈的瘙痒，慢性病程患者可见肛周皮肤粗糙和苔藓样变。在一项研究中，疾病类型为AD的AE患者均出现了其他部位（如，颈、面、足）的皮损表现[2]，说明其他部位的播散性皮损是疾病类型为AD的AE诊断关键。同时该类型AE可能伴有一些AD的特征性体征，如皮肤干燥、毛发角化病、白色糠疹、掌纹征[13]。结合特应性疾病史和家族史可以协助诊断。

2.3 肛周ACD

肛周ACD患者多有明显的肛周过敏原接触史。ACD患者临床表现为红斑和不同程度的瘙痒、水肿、渗出，并且一般瘙痒比灼痛感、刺痛感更明显[5]。皮损边界多局限于过敏原接触区域，但进入慢性期后边界可不明显。过敏原可通过接触转移至肛周或从肛周转移至其他部位引发过敏[14]，故应仔细询问过敏原接触史，包括肛周以外的区域。斑贴试验可以协助对于过敏原的筛查。

3 管理与治疗

目前关于AE的临床随机对照研究和循证医学报告较少，国内治疗AE的方案以中西医结合治疗为主。当前国内外指南中关于AE的治疗多基于AD提出，故以下个别治疗方案应用于AE时可能缺乏针对性，还需要更深入的研究。

3.1 非药物管理

3.1.1 肛周清洁 肛周清洁的原则为尽可能使肛周区域得到充分清洁又要避免过度卫生。在一项系统评价中，对于健康足月婴儿，使用湿巾或洗涤产品和清水进行肛周清洁的效果相比差异无统计学意义[15]，提示温水坐浴可能是清洁肛周的一种方便、经济的方式。

3.1.2 保湿剂 保湿疗法作为炎性皮肤病的标准辅助疗法，可以改善皮肤屏障功能，减少患者对皮质类固醇的治疗需求，这在相关系统评价得到证明[16]。一项针对新生儿肛周红斑的研究中，干预组（使用保湿剂）的经表皮失水值较对照组（不使用保湿剂）降低（干预组19.4 g/m2/h，对照组25.8 g/m2/h），角质层水合作用值明显增加（干预组58.8 a.u，对照组46.5 a.u.）[17]。目前保湿剂用于AE的研究少见，或许与使用后肛周局部潮湿不适导致患者接受度低有关。保湿剂创造的肛周湿润环境是否会增加肛周感染风险尚未明确，一项针对保湿剂预防AD的有效性研究[18]指出保湿剂与皮肤感染风险的小幅增加有关。因此保湿剂是否适用于AE尚需要进行更多研究。

3.1.3 健康教育 加强对患者的健康教育，提供合适的健康教育资料（如发放健康知识手册、播放疾病相关知识视频），纠正其负面情绪等。健康教育综合干预对于患者自我管理、提升远期效果有着积极意义[19-20]。

3.2 药物治疗

3.2.1 糖皮质激素 外用糖皮质激素目前仍是AE常用的治疗方法。肛周皮肤角质层薄弱，褶皱较多，外用药物吸收较充分，故一般选用弱效、中效的糖皮质激素（如，氢化可的松、曲安奈德等）每日1～2次外用治疗AE[21]，增加给药频率通常不会提升疗效，还会降低患者的依从性[21-22]。如果是强效糖皮质激素则应减少用量至每日1次[19]。关于糖皮质激素的剂型选择，既往认为湿疹类疾病在急性渗出时可以使用含水量较高的乳霜和乳液；慢性病程患者可以使用保湿作用较好的软膏[4,22]。但有证据表明乳霜、软膏和乳液具有相似的有效性[23-24]，因此笔者认为应用糖皮质激素治疗AE不必拘泥于剂型差异。当前部分临床工作者对于糖皮质激素的副作用十分忌惮，但其廉价、高效的优势却是其他疗法难以比拟的，把握好适应证和用药剂量、频次则可在收获疗效的同时减少副作用。

3.2.2 抗生素 肛门属多种细菌定植的区域，而屏障功能破坏的湿疹皮肤更易合并感染。AE合并念珠菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染时，莫匹罗星的效果尤为显著。一项针对激素抵抗性AD的随机对照试验中[25]，治疗组（糠酸莫米松联合莫匹罗星）的细菌培养阳性率、特应性皮炎评分（scoring atopic dermatitis，SCORAD）明显优于对照组（仅用糠酸莫米松）；另一项针对婴儿肛周ICD继发念珠菌感染的研究中，莫匹罗星软膏组的念珠菌菌株平均根除时间、皮损平均修复时间均优于制霉菌素乳膏组[26]。莫匹罗星抗菌无效时，可考虑使用瑞他莫林。瑞他莫林软膏具有广泛的抗厌氧菌感染活性，对β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类、夫西地酸和莫匹罗星耐药的分离株均有效[27-28]，但缺乏应用于AE的循证医学依据。

3.2.3 益生菌 基于抗生素带来的耐药性、扰乱共生微生物风险，改善皮肤微生物群组的益生菌或许可以改变这一现状。在一项荟萃分析中[29]，肠道益生菌对2岁以下婴幼儿湿疹类疾病的预防和治疗有着明显效用；亦有动物实验的荟萃分析发现益生菌可加速皮损的愈合[30]。目前益生菌主要应用于肛周AD以拮抗金黄色葡萄球菌，是否可应用于其他疾病类型的AE还处于研究的空白区域，笔者几乎未检索到相关报道。尽管如此，基于拮抗致病菌、调节肠道—皮肤轴、平衡Th1/Th2细胞等作用机制，其未来或许有望成为AE合并感染或抗生素耐药的治疗方法。

3.2.4 外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCIs）TCIs主要用于治疗中重度AD，可抑制T细胞激活和细胞因子释放，如他克莫司软膏和吡美莫司软膏。TCIs的治疗作用与糖皮质激素接近，但可以避免糖皮质激素引发的皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着等副作用。Schauber等[31]使用0.1%他克莫司治疗AE同时对内痔进行硬化剂治疗，总体上安全、有效并有良好耐受性。值得注意的是，该研究中所有患者均无AD病史。除此之外，近年国内外亦进行了其他应用他克莫司治疗AE的临床研究[32-33]，也有较好的疗效，但均未对受试者有无AD病史进行描述。Luger等[34]的研究结果提示基于免疫细胞靶点的特异性和作用机制，TCIs应用于AE可能会有良好的疗效（即便不是AD这一类型），或许有可能取代糖皮质激素。前述几项研究提示应用TCIs治疗AE的适应证可能不仅局限于疾病类型为AD的AE。

3.2.5 抗组胺药 抗组胺药用于抗过敏治疗或作为“附加疗法”减少湿疹类疾病瘙痒症状[35]。有荟萃分析证明抗组胺药对于改善湿疹瘙痒尚缺乏强有力的证据[36]，目前尚无单独应用于AE的循证医学报告。镇静作用是抗组胺药的常见不良反应，但这也可能是减少搔抓、缓解瘙痒的原因之一[37]。现已明确AD的瘙痒感与IL-31及其受体十分密切[7]，ACD瘙痒感则与组胺及其受体相关[38]，可见AE瘙痒感的由来可能根据疾病类型不同而不同。综合来看单独应用抗组胺药用于减轻AE症状的有效性尚不能做出定论，未来或许应根据疾病类型权衡抗组胺药的应用与否。

3.3 中医药疗法

尽管大部分文献认为中医药疗法证据不足，但其不依赖于现代医学的病理生理基础，对于AE的辨证治疗有着独特的理论和方法。

3.3.1 中药方剂 有研究应用当归饮子方联合白芍总苷胶囊治疗血虚风燥型湿疹，结果发现应用当归饮子方联合白芍总苷胶囊治疗组的症状评分、IL-31、P物质、CD8+T细胞水平显著低于仅用白芍总苷胶囊组[39]。IL-31、P物质均为引发瘙痒的细胞因子，瘙痒症状的改善或许与其水平下降有关。另一项研究中应用他克莫司软膏+3%硼酸洗剂联合当归饮子方治疗的AE患者IL-2、IgE水平均明显下降，而IL-4水平则显著升高[32]。IL-4是诱导Th2细胞极化、拮抗Th1细胞增殖的重要细胞因子，对改善接触性过敏有重要意义[40]，而IL-2是Th1细胞增殖刺激因素，也主要由Th1细胞分泌，其下降可能与Th1受到拮抗有关。可见当归饮子方可能有调节细胞因子、稳定Th1/Th2细胞平衡的作用。除了内服，中药外用也是中医治疗AE的特色疗法之一。如一项研究中，治疗组同时内服、坐浴清湿驱毒汤联合左西替利嗪后IL-4、IgE水平明显下降[41]；另一项研究中治疗组应用自血穴位注射联合蛇床子汤坐浴治疗慢性AE，其症状评分、皮损面积明显优于治疗前和对照组（高锰酸钾溶液坐浴+外涂丁酸氢化可的松乳膏）[42]。中药坐浴治疗AE的机制尚不明确，或许与调节IL-17、TNF、Toll样受体等信号通路有关[43]。

3.3.2 针灸埋线 一项治疗脾虚湿热型AE的研究中，观察组（肠风穴雷火灸联合亚甲蓝混合液肛周封闭）治疗后的IL-5、IL-10、TNF-α水平明显低于对照组（外涂丁酸氢化可的松乳膏联合亚甲蓝混合液肛周封闭），但IL-2水平却明显上升[44]，这与前文提及研究的免疫因子变化不同，其机制有待阐明。根据一项针对ACD的动物实验，经络针灸组于小鼠膈俞、脾俞、足三里行针刺手法，结果显示该组小鼠血清中IL-2、IL-4、IL-7、TNF-α水平显著低于模型组和非经络针刺组[45]，提示针灸治疗可能有调节细胞因子的作用。

近年国内三项研究[46-48]中，治疗组均采用肛周局部围刺埋线结合足三里、曲池、肾俞、三阴交常规埋线治疗AE，其治愈率分别达到100%、96.25%、97.5%，且其中两项研究[46-47]治疗组的有效率明显优于对照组（曲安奈德混悬液封闭）；该三项研究治疗组复发率分别为7.5%、3.75%、6.25%。埋线疗法的作用机制或许与羊肠线激活非特异性免疫有关。不良反应可见局部肿胀、疼痛、瘙痒、线体溢出、皮下出血等[49]。肛周应用埋线疗法的研究很少，可能与肛周皮肤敏感导致患者接受度较低有关。目前相关临床研究多缺乏对远期疗效、不良反应的报道，其用于AE的安全性和有效性尚有待研究。

一项Meta分析提示大部分应用中药治疗AE的研究质量较低，方法学质量有待提高[50]；而在另一项Meta分析中，中药熏洗及坐浴相较于西医常规疗法，在降低慢性湿疹患者的复发率及改善瘙痒、皮损、渗液等临床症状方面有明显优势[51]，这在一项针对苦参汤坐浴治疗AE的Meta分析中也得到了佐证[52]。综合来看中医药治疗AE在某些方面有明显优势，整体疗效仍需要更多大样本的高质量临床研究加以验证。

3.4 其他疗法

3.4.1 物理疗法 物理疗法如光疗、微波疗法，一般联合其他方案使用。光疗的作用机制可能包括诱导肥大细胞凋亡、胶原降解和降低树突状细胞活性以产生免疫抑制[53]。微波疗法的机制可能包括改善局部血液循环和消炎镇痛[54]。近些年的研究如红蓝光联合布地奈德[55]、红光联合肤痔清[56]等方案均有较好疗效且均未报告严重不良反应。临床应用短期物理疗法不良反应十分少见，包括局部红肿、灼烧感等，治疗停止后短期可自行消失。

3.4.2 封闭疗法 一般选择亚甲蓝混合麻醉药物（如，利多卡因或罗哌卡因）进行肛周注射。亚甲蓝的止痒机制尚不明确，一般认为其与神经末梢组织有较强的亲和力，并对感觉神经末梢产生可逆性损害。除了以上药物，还有研究注射其他药剂取得了一定疗效，如苦参注射液[57]、参柏合剂[58]、薄芝糖肽注射液[59]等。由于难以从根本解除病因，单独应用该法有着一定的复发率。近年国内只有两项研究报道了可能是封闭疗法引发的不良反应，分别是烧灼样疼痛[60]和皮下血肿[61]。封闭疗法具有起效快、止痒效果明显的优势，但复发率和不良反应导致其难以广泛使用。

3.4.3 手术治疗 目前针对AE的术式主要为皮下神经游离术。有两项研究[62-63]均在皮下神经游离的基础上合并皮下挂线以进一步延长离断皮下神经的时间，收获一定的疗效，半年后复发率分别为11.1%和7.5%。皮下神经游离可有效阻断神经末梢感受器传导，但创面愈合后又将面临着复发的风险。近年来手术治疗的研究较少，可能与手术费用较高导致患者接受度低有关，其远期疗效和安全性有待研究。

4 小结

尽管本文针对AE不同疾病类型的发病机制和临床表现进行了论述，但由于本文所纳入的大部分临床研究并未针对特定疾病类型进行，各研究之间纳入标准亦有较大异质性，故未能进行荟萃分析，亦未针对不同的分型进行治疗方案的论述。缺少针对性方案仍是临床治疗AE亟待解决的问题，也是AE病情反复的重要原因。基于此现状，当前AE的治疗仍然应以治疗原发病、去除诱因为基础，采取多元化、中西医结合的综合治疗方案。笔者以为，如何区别于其他部位的湿疹类疾病，进行各个疾病类型的针对性治疗是AE未来研究的方向。同时探索发病机制是针对性治疗的基础，未来临床研究也应重视完善方法学，以提供高质量循证医学依据。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。