【评论】局部进展期直肠癌新辅助放化疗与根治性切除术的标准间隔时间与较长间隔时间比较：一项20年单中心试验和倾向性评分匹配分析

评论者：窦若虚（中山大学附属第五医院胃肠外科，广东广州，519000；E-mail：dourx@mail.sysu.edu.cn）

背景和目的： 尽管新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和手术的标准间隔时间为6～8周，但间隔时间超过8周是否会增加病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率仍存在争议。我们研究了nCRT和手术的间隔时间及其对局部进展期直肠癌患者的肿瘤学结局和术后并发症的影响。

方法： 我们回顾性分析了2000年至2020年期间在长程nCRT后接受全直肠系膜切除术的直肠癌患者。他们被分为两组，一组是在nCRT后间隔6～8周接受手术，另一组是间隔超过8周接受手术。比较两组手术结果（造口率和术后并发症），pCR率，肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG），无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）和总生存期（overall survival，OS）。

结果： 我们从1 153例直肠癌患者中选择了符合条件的770例患者进行研究，包括502例在nCRT后间隔6～8周进行手术治疗的患者和268例在nCRT后间隔超过8周进行手术治疗的患者。两组pCR率相似（14.7%vs.15.3%，P=0.836），而手术间隔时间超过8周组的TRG更好。此外，两组术后并发症、局部复发的发生情况及5年RFS、OS比较差异均无统计学意义。结论： 虽然nCRT后手术间隔时间超过8周组的TRG优于6～8周组，但在nCRT后间隔超过8周进行手术，肿瘤学获益尚不能确定。

【评论】局部进展期直肠癌nCRT后的手术间隔时间已被讨论多年。该研究的结局评价指标包括肿瘤学结局（长期生存、局部复发、TRG和pCR率）和安全性结局（围术期并发症和吻合口漏发生率）。对于肿瘤学结果，生存和复发数据需要术后长期随访，而TRG和pCR率被视为手术时肿瘤细胞死亡情况的“快照”（snapshot），可从术后标本中获得，相对容易获取。因此，在新辅助治疗研究中，常采用TRG和pCR率作为替代指标（surrogate outcome）。通常情况下，TRG越低和（或）pCR率越高，说明长期生存和局部复发的改善越明显。然而，nCRT后的手术间隔时间对局部复发或长期生存的影响可能例外。里昂R90-01随机临床试验[1-2]和2016年发表在《外科学年鉴》上的一项荟萃分析[3]表明，虽然nCRT后延长手术间隔时间可以降低TRG、提高pCR率，但对局部复发或长期生存没有益处。这可能是因为nCRT对肿瘤细胞产生了延迟性杀伤作用，无论何时手术，都不影响肿瘤细胞在放化疗后持续性死亡的过程。也就是说，nCRT后6周手术时达到部分消退的肿瘤，如果延迟到12周再进行手术，可能会达到pCR。

该研究纳入770例直肠癌患者进行研究，分为nCRT后间隔6～8周进行手术治疗组和nCRT后间隔超过8周进行手术治疗组，结果显示两组pCR率，术后并发症，局部复发的发生情况及5年RFS、OS比较差异均无统计学意义，而手术间隔时间超过8周组的TRG更好，说明在nCRT后间隔超过8周进行手术，肿瘤学获益尚不能确定。2017年发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的Stockholm Ⅲ随机临床试验将拟接受新辅助治疗的直肠癌患者随机分为三组，A组短程放疗（5次/5 Gy）后1周内手术，B组短程放疗后4～8周手术，C组长程放疗（25～28次/1.8～2 Gy）后4～8周手术，主要观察终点为局部复发时间，结果发现三组术后并发症发生率、中位局部复发时间比较差异均无统计学意义[4]。然而，Pettersson等[5]研究将原发性可手术的直肠癌患者随机分为短程放疗+立即手术组、手术延迟4～8周的短程放疗+手术组和手术延迟4～8周的长程放疗手术组，通过病理检查结果评估TRG和环周切缘阳性率，结果显示手术延迟4～8周的两组患者有更低的TRG和更高的pCR率，但环周切缘阳性率没有显著差异，说明无论长程放疗还是短程放疗，放疗后延迟手术都可以获得更高的pCR率，且不影响肿瘤复发和患者生存。

综上所述，尽管TRG和pCR率被广泛应用于nCRT后的疗效评估，但nCRT后由于手术间隔时间不同导致的TRG和pCR率变化并不影响长期肿瘤学结局。因此，探讨nCRT后的手术间隔时间对患者TRG和pCR率的影响应在nCRT后的手术间隔时间相当的前提下进行，否则很可能得出与临床结局不符的结果。