2‑芳基苯并噁唑类化合物的合成及结构表征

朱大潜

（广东药科大学药学院，广东 广州 510006）

苯并噁唑是一种非常重要的氮氧唑类杂环化合物，其结构中含有的氮原子和氧原子可以作为氢键受体，与生物体内的蛋白质发生非共价键相互作用，表现出良好的抗炎、抗菌、抗癌等多种生物活性（图1），受到人们的广泛关注和研究[1‑4]。苯并噁唑类化合物结构中官能团的位点和种类对其性质有较大影响，其中，2‑位上官能团的类型对其生理活性的影响最大[5]。因此，开展2‑取代苯并噁唑类化合物合成方法的研究具有非常重要的应用价值[6]。

图1 含有苯并噁唑骨架的代表性生物活性化合物Figure 1 Representative bioactive compounds containing benzoxazole moiety

对于2‑取代苯并噁唑类化合物，具有代表性的合成方法有：（1）价格便宜易得的2‑氨基苯酚在硼酸、多聚磷酸等强酸的催化作用下，能够与含有羧基、醛基、羟基等底物反应生成噁唑，该方法是制备2‑取代苯并噁唑产物的较常见方法（图2a）[7‑9]；（2）由2‑卤代酰胺基苯合成2‑取代苯并噁唑，此类反应一般需要在铜或钯等催化剂以及配体的协同作用下完成（图2b）[10‑12]；（3）近年来，科研人员利用金属催化剂，以苯并噁唑原料，与含不同功能基团的底物发生偶联反应，合成2‑取代苯并噁唑产物，该方法具有效率高、选择性好等优点（图2c）[13‑15]。此外，还有其他一些已经报道的方法，例如邻二卤代苯与酰胺作用合成2‑取代苯并噁唑、由肟类化合物合成2‑取代苯并噁唑类化合物等[16‑17]。以上这些合成方法为获取2‑取代苯并噁唑类化合物提供了强有力的支持，但这些方法大多存在反应条件苛刻、官能团兼容性较差等问题，因此，建立符合现代化学可持续发展的要求，价格低廉、无毒或低毒的催化体系，对2‑取代苯并噁唑类化合物的合成具有重要的研究意义。

图2 苯并噁唑骨架的代表性合成方法Figure 2 Representative methods for the synthesisof benzoxazole motif

二芳基高价碘（Ar2Ⅰ＋X－）是高价碘化学的一个重要组成部分，作为一种高亲电性的芳基化试剂，能与含氧、硫、氮、碳的多种亲核试剂发生偶联反应[18‑19]。由于二芳基高价碘对湿热不敏感，化学性质稳定，环境污染小等特点，这类试剂在现代有机合成化学中应用广泛[20‑21]。

本研究拟采用廉价易得的钴盐，通过二芳基高价碘分子内发生构建碳‑氧键的反应，建立反应条件温和、原料易于获得、操作简单的合成2‑芳基苯并噁唑类化合物的新方法。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AV400型核磁共振仪，以CDCl3或DMSO‑d6为溶剂，柱层析硅胶（200~300目硅胶）和G254薄层色谱硅胶（青岛海洋化工厂），实验中所用试剂及溶剂均为市售分析纯，用前未经处理，直接使用。

1.2 合成方法

将0.1 mmol二芳基高价碘（1）、0.01 mmol Co（OAc）2、0.15 mmol KOAc、0.1 mmol Zn、1 mL四氢呋喃依次加入10 mL的圆底烧瓶中，塞上橡胶塞，然后插上充有氩气的气球。将该反应在磁力搅拌下于室温连续反应12 h，薄层色谱（TLC）检测反应过程。反应结束后，向反应体系中加入15 mL水和10 mL饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去干燥剂后用旋转蒸发仪减压除去溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析分离[石油醚‑乙酸乙酯（体积比50∶1~20∶1]，即可得到2‑芳基苯并噁唑产物（2）。

2 结果与讨论

2.1 化合物的鉴定

2‑苯基苯并噁唑（2a）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.31-8.22（m，2H），7.80（dd，J=5.7，3.3 Hz，1H），7.59（dd，J=6.0，3.3 Hz，1H），7.55-7.50（m，3H），7.39-7.33（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.1，150.9，142.1，131.8，129.1，127.8，127.4，125.3，124.8，120.2，110.9。

2‑（4‑氟苯基）苯并噁唑（2b）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.30-8.21（m，2H），7.80-7.74（m，1H），7.58（dt，J=9.6，3.5 Hz，1H），7.41-7.32(m，2H），7.27-7.16（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.1，163.8，162.3，150.9，142.1，130.1，129.9，125.2，124.8，123.5，120.1，116.4，116.3，110.7。

2‑［4‑（三氟甲基）苯基］苯并噁唑（2c）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.39（d，J=8.2 Hz，2H），7.84-7.74（m，3H），7.65-7.60（m，1H），7.43-7.35（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.5，151.1，142.0，133.2，130.6，128.1，126.1，126.0，125.1，125.0，122.8，120.6，111.1。

2‑（4‑氯苯基）苯并噁唑（2d）：白色固体。1H‑NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.21（d，J=8.5 Hz，2H），7.77（dd，J=6.0，2.9 Hz，1H），7.59（dd，J=6.4，2.8 Hz，1H），7.50（d，J=8.5 Hz，2H），7.44-7.30（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ162.2，150.9，142.2，137.9，129.3，129.1，125.8，125.6，125.0，120.2，110.8。

2‑（3，5‑二氯苯基）苯并噁唑（2e）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.15（s，2H），7.80（d，J=7.5 Hz，1H），7.60（d，J=7.5 Hz，1H），7.51（s，1H），7.48-7.33（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：160.5，151.0，141.8，134.0，131.3，130.0，126.1，125.9，125.1，120.5，110.9。

2‑（4‑溴苯基）苯并噁唑（2f）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.14（d，J=8.6 Hz，2H），7.78（dd，J=6.1，2.9 Hz，1H），7.68（d，J=8.5 Hz，2H），7.57（dd，J=6.0，3.0 Hz，1H），7.44-7.34（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：162.2，151.0，142.1，132.3，129.2，126.5，126.2，125.5，125.0，120.2，110.8。

2‑（4‑乙酰基苯基）苯并噁唑（2g）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.36（d，J=8.3 Hz，2H），8.10（d，J=8.4 Hz，2H），7.89-7.75（m，1H），7.66-7.53（m，1H），7.39（m，2H），2.66（s，3H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：197.6，162.0，151.0，142.1，139.2，131.2，129.0，128.0，126.0，125.0，120.5，110.9，26.9。

2‑（4‑甲氧羰基苯基）苯并噁唑（2h）：白色固体。1H‑NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.33（d，J=8.5 Hz，2H），8.21（d，J=8.5 Hz，2H），7.88-7.75（m，1H），7.67-7.55（m，1H），7.49-7.33（m，2H），3.98（s，3H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.5，162.0，151.0，142.2，132.6，131.2，130.1，127.6，125.7，125.0，120.5，111.0，52.5。

2‑（4‑氰基苯基）苯并噁唑（2i）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.43-8.29（m，2H），7.89-7.73（m，3H），7.68-7.58（m，1H），7.47-7.34（m，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.0，151.1，142.0，132.8，131.2，128.0，126.3，125.3，120.7，118.4，114.9，111.0。

2‑（4‑甲氧基苯基）苯并噁唑（2j）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.45（dd，J=8.3，1.5 Hz，1H），7.99-7.92（m，2H），7.81（dd，J=8.0，1.4 Hz，1H），7.43-7.36（m，1H），7.04-6.96（m，2H），6.87（td，J=7.9，1.6 Hz，1H），3.89（s，3H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：164.9，162.9，138.9，138.6，129.5，129.2，126.9，125.9，121.8，114.3，55.6。

2‑苯基‑6‑氟苯并噁唑（2k）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.29-8.15（m，2H），7.71（dd，J=8.8，4.9 Hz，1H），7.62-7.45（m，3H），7.31（dd，J=8.0，2.4 Hz，1H），7.18-7.04（m，1H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：162.0，159.6，138.5，131.9，129.0，127.6，127.1，120.4，120.3，112.9，112.6，99.1，98.7。

2‑苯基‑6‑三氟甲基苯并噁唑（2l）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.32-8.22（m，2H），7.87（d，J=9.0 Hz，2H），7.64（d，J=8.3 Hz，1H），7.65-7.50（m，3H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：165.5，150.3，145.1，132.4，129.2，128.1，127.7，127.3，127.1，126.5，125.6，123.0，122.1，122.0，120.5，108.5。

2‑苯基‑6‑氰基苯并噁唑（2m）：白色固体。1H‑NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.28（d，J=7.6 Hz，2H），7.90（s，1H），7.82（d，J=8.2 Hz，1H），7.65（d，J=8.2 Hz，1H），7.62（t，J=7.2 Hz，1H），7.55（t，J=7.5 Hz，2H）；13C‑NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.2，150.2，146.1，132.8，129.4，129.0，128.3，126.1，121.1，119.0，115.1，108.2。

2.2 反应条件的优化

以二芳基高价碘（1a）为模板反应，先后考察了催化剂、碱、溶剂、反应温度、还原剂等反应条件对产物2‑芳基苯并噁唑（2a）收率的影响，结果见表1。可见：不同的钴催化剂对反应结果的影响以Co（OAc）2的催化效果最佳；无机碱（Na2CO3、NaOH、KOAc、K3PO4）对反应结果也会产生明显的影响，其中KOAc可以有效促进反应的发生；对反应溶剂进行筛选的结果表明，四氢呋喃（THF）是最合适的反应介质；反应温度的降低并不会明显影响产率；当使用的还原剂由Mn替换为Zn时，可以将该反应的收率提高到86%。综上所述，最佳反应条件为：二芳基高价碘（1a，0.1 mmol），催化剂Co（OAc）2（0.01 mmol），KOAc（0.15 mmol），还原剂Zn（0.1 mmol），反应溶剂四氢呋喃（THF，1.0 mL），室温下反应12 h。

表1 反应条件的优化Table 1 Reaction condition optimization

2.3 目标化合物的合成

在得到了最佳的反应条件后，考察该反应条件的底物适应性（图3）。结果表明，含有各种不同官能团的二芳基高价碘（1）都可以转化为目标产物2‑芳基苯并噁唑（2）。当二芳基高价碘上取代基为各种卤素（F、Cl、Br）时，可以以中等或良好的产率获得目标产物（图3，2a-2f）；当二芳基高价碘结构中的官能团是药物分子骨架中经常出现的甲氧羰基、乙酰基、氰基、甲氧基，对应的目标产物依然可以顺利合成（图3，2g-2j）。值得注意的是，当官能团连接在苯并噁唑杂环一侧时，反应结果几乎不受影响（图3，2k-2m）。

图3 2‑芳基苯并噁唑类化合物的合成Figure 3 Synthesis of 2‑aryl benzoxazole compounds

3 结论

建立了一种以易于获取的二芳基高价碘为原料，廉价钴盐作为催化剂，四氢呋喃作为反应溶剂，通过分子内反应构建C－O键生成2‑芳基苯并噁唑类衍生物的合成方法。该反应具有条件温和、原料易于获得、操作简单、对官能团兼容性好等优点，为具有苯并噁唑骨架的结构复杂多样活性化合物或药物分子的合成提供了一条新型的合成路径。