秦皮药理作用研究进展

赵莹莹，阎力君※

（1.哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076；2.哈尔滨商业大学细胞与分子生物学研究所，黑龙江 哈尔滨 150076）

秦皮（Cortex fraxini）或称岑皮、秦白皮、（木寻）木皮、蜡树皮[1]。秦皮喜温恶寒，生长于山坡或沟旁，在我国广泛分布于华北、东北、四川和陕西等地。秦皮是国内外临床常用中草药，是我国经典方剂秦皮洗眼汤（秦皮、秦艽、细辛、防风和甘草）中的君药，也是四苓加厚朴秦皮汤（茅术、厚朴、茯苓块、猪苓、秦皮和泽泻）、黄连洗汤（黄连、秦皮和蕤仁）等方剂的主要组成成分[2]，具有抗菌、抗炎镇痛、抗肿瘤和降低血尿酸等功效，临床上主要用于治疗溃疡性结肠炎、急性肾损伤、腹泻、细菌性痢疾、关节炎、高尿酸血症和癌症等。目前国内外学者已从秦皮中分离出香豆素类、木脂素类、环烯醚萜类和酚类等化学成分[3]，且近几年对于秦皮的药理作用以及临床应用的研究层出不穷。本文通过阅读大量国内外相关文献并进行归纳总结，对秦皮的化学成分和药理作用研究进行综述，以期为秦皮更深一步开发和利用提供参考依据。

1 秦皮化学成分

秦皮中主要含有香豆素类[4,5]、木脂素类[6,7]、酚类[8,9]、环烯醚萜类[7,10,11]、苯乙醇苷类[12-15]、黄酮类[7]、甾醇及三萜类[11]。具体化学成分见表1。

表1 秦皮中的化学成分Table 1 The chemical composition of Cortex Fraxini

2 药理作用

2.1 抗菌作用

秦皮对大肠杆菌、嗜水气单胞菌、产气荚膜梭菌及肺炎克雷伯菌等的体外抗菌效果较好[16-20]。王婧文等[17]对3株貉源大肠杆菌体外抑菌效果及耐药性进行了研究，得出秦皮的最小抑菌浓度在31.25~62.5 mg/mL之间，并且秦皮可有效消除大肠杆菌的耐药性，平均消除率为8.8%。朱璐丹等[18]研究发现秦皮素对嗜水气单胞菌的最小抑菌浓度为128g/mL，且抑制效果与浓度呈正相关。王蕾等[19]研究发现，秦皮乙素对产碳青霉烯酶（KPC）碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的最小抑菌浓度为0.5~1 mg/mL。

2.2 抗炎作用

秦皮中抗炎作用的主要活性成分为秦皮甲素、秦皮乙素、秦皮素和秦皮苷等，对于溃疡性结肠炎、急性胰腺炎和急性肺损伤等炎症疾病均有较强疗效。目前国内外学者用于研究秦皮药理作用的实验动物多为小鼠，通过构建不同疾病的小鼠模型，证明秦皮具有改善炎性疾病的作用，其作用机制多与减缓组织病变、下调炎症因子水平有关。

陈韵之等[21]通过观察溃疡性结肠炎不同分组小鼠的日常活动状态，对小鼠活动指数以及组织损伤指数进行评分，采用Western blot法检测小鼠结肠组织中COX-2、iNOS和Nrf2蛋白水平，结果表明，秦皮甲素对于小鼠患病状态有明显改善作用，并通过降低溃疡性结肠炎模型小鼠肠黏膜中COX-2、iNOS的蛋白含量，从而减轻炎症状态，有效发挥抗炎作用[22]。

急性肾损伤是临床常见病，它可导致肾功能的快速下降及代谢产物的蓄积，同时也会引起急性肺损伤，最终导致患者死亡[23]。秦皮甲素可能是治疗急性肾损伤的潜在候选药物。程笑等[24]构建脂多糖诱导的小鼠急性胰腺炎模型，通过组织染色观察肾脏形态、检测肾功能评价指标以及测定炎症因子表达水平，进而研究秦皮甲素对肾损伤的治疗效果及其作用机制，结果表明，秦皮甲素对于肾小管扩张变形、上皮细胞水肿有明显改善作用。此外，秦皮甲素还能显著减少IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-等促炎因子的释放，从而对炎症引起的肾脏功能损伤起到保护治疗作用。

秦皮甲素还可以减轻角叉菜胶诱导的小鼠足跖炎所引起的小鼠足肿胀，其作用机制可能与其减少炎症因子生成有关[25]。此外，秦皮甲素与秦皮苷通过下调炎症通路、抑制相关炎症因子表达和抑制细胞凋亡，促进肺部组织损伤修复，进而缓解肺炎症状[26,27]。苏晶等[28]研究还发现由秦皮和龙脑组成的秦皮滴眼液可以改善眼部炎症。詹彦婷等[29]研究发现秦皮苷对脂多糖（LPS）诱导的大鼠软骨细胞炎症模型具有抗炎及抗氧化的作用。

2.3 抗肿瘤作用

目前我国每65个人当中就有1名癌症患者，癌症的发病率与死亡率都位居世界前位。目前，国内外学者已发现秦皮中的秦皮乙素和秦皮素等活性成分具有抗肿瘤作用，对于秦皮治疗肺癌、结肠癌和肾透明细胞癌等癌症的效果均有文献报道。肿瘤细胞中脂肪酸合成酶是治疗肿瘤极具潜力的靶点[30]，肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移都离不开脂肪酸合成酶的高度表达，降低其表达可诱导肿瘤细胞凋亡。Wu等[31]研究了秦皮对于肿瘤细胞中特定蛋白质间相互作用的影响，结果表明，秦皮中的东莨菪碱成分可以与脂肪酸合成酶结合，阻断脂肪酸合成酶与葡萄糖-6-磷酸异构酶结合，从而影响糖脂代谢，发挥其抗肿瘤功效。

秦皮中主要活性成分秦皮乙素可明显抑制肺癌小鼠肿瘤生长。邢德君等[32]通过构建Lewis肺癌小鼠模型，发现秦皮乙素可减轻小鼠瘤质量，降低相关天冬氨酸蛋白水解酶活性并诱导细胞凋亡、进而抑制肿瘤细胞生长，其作用机制可能与抑制Wnt/-catenin通路激活有关。另外，秦皮乙素可抑制肺癌细胞体外增殖[33]，且该作用呈剂量依赖性。秦皮甲素可作为化疗的辅助用药，降低肺癌耐药细胞对化疗常用药——顺铂的耐药性，从而辅助治疗肺癌[34]。

Wang等[35]证实秦皮中七叶皂苷可有效抑制人结肠癌HT-29细胞增殖，且HT-29细胞的生长以七叶皂苷浓度依赖性的方式受到抑制。另外，秦皮乙素对于结肠癌HCT116细胞的增殖和迁移均起抑制作用，并诱导细胞凋亡，其作用机制为秦皮乙素可降低p70S6K、4EBP1mRNA和相关通路蛋白的表达[36]。

王玲[37]研究发现，秦皮乙素对于肾透明细胞癌中的两个细胞系786-O和SN12-PM6的增殖均有抑制作用，且可下调细胞周期相关蛋白，使肾癌细胞周期停滞在特定区间。Lim等[38]也报道了秦皮乙醇提取物可降低人肝癌细胞系存活率。此外，王姣等[39]研究发现，秦皮乙素具有抑制人卵巢癌SKOV3细胞增殖、细胞干性的作用，同时可诱导SKOV3细胞凋亡。

目前，对于秦皮乙素抗肿瘤作用机制的研究主要集中在PI3K/Akt通路、MAPK通路、Nrf2-ARE通路、PERK/EIF2/ATF6通路、Wnt/-catenin通路、STAT3信号通路和NF-B通路[40]。也有报道称，秦皮乙素可改变肿瘤细胞膜结构从而抑制其生长[41]，或增强巨噬细胞活性进而产生免疫增强效应[42]。

2.4 抗高尿酸血症作用

高尿酸血症是由尿酸排泄受阻或生成增加所导致的疾病，持续的高血尿酸水平可直接引起痛风，此外对于心血管也有不同程度的危害，且该疾病的发病率愈发年轻化。临床上除用西药治疗外，我国传统中药在这方面也发挥了积极的作用。中药可针对性地单纯治疗该病症，也可结合其他疾病一同治疗[43-45]。秦皮中起降低血尿酸作用的主要活性成分为秦皮苷等香豆素类成分[46-50]。

Li等[46]通过对小鼠连续口服过量含氧酸盐构建高尿酸血症和肾功能障碍模型，口服秦皮苷类成分对其进行治疗，结果发现，秦皮苷可通过上调肾有机阴离子转运蛋白1（mOAT1）和有机阳离子及肉碱转运蛋白（MoAT 1-2和MoAT 1-2）的表达，从而减少血清尿酸含量并降低肌酐水平，增加尿尿酸和肌酐排泄，有效改善高尿酸血症以及肾功能损伤。对于高尿酸血症大鼠口服秦皮香豆素类成分的药动学研究发现，血浆香豆素清除率随着肾脏损害程度的增加而降低[47]。Zhao等[48]研究发现秦皮总香豆素可减轻大鼠膝关节急性关节炎及关节水肿程度、减少关节液的产生及改善关节滑膜组织形态，从而改善急性痛风性关节炎并促进尿酸的清除。还有研究表明，秦皮可以改善肾脏的病理变化，下调尿酸重吸收转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）的蛋白质和mRNA水平[49]。此外，秦皮可改善体内由高尿酸血症造成的多种代谢途径的紊乱[50]。

2.5 抗氧化作用

秦皮中起抗氧化功效的主要活性成分为总酚类，可防止类似帕金森病等神经退行性疾病的发展[51]。秦皮乙素具有体外抗氧化活性。刘艳红等[52]通过测定秦皮多酚对DPPH自由基以及ABTS自由基的清除率，测定秦皮多酚抗氧化能力。结果显示，秦皮多酚对DPPH、ABTS自由基均有一定抑制作用，对于ABTS自由基的抑制作用强于DPPH自由基。秦皮多酚的抗氧化效果随其质量浓度的增加而增大，且在一定浓度范围内，秦皮多酚的抗氧化能力强于维生素C。Li等[51]研究表明秦皮水提物可降低6-羟基多巴胺（6-OHDA）引起的大鼠嗜铬细胞瘤（PC12）细胞内活性氧水平，从而对PC12细胞凋亡起到保护作用。

此外，秦皮提取物对于羟自由基（OH）也有一定清除作用。研究发现，向水中添加0.5%纤维素酶后对秦皮进行活性成分提取，发现其抗氧化效果明显优于单纯秦皮水提物，且其抗氧化效果随着提取物中总酚含量的升高而加强[53]。

2.6 保肝作用

我国是肝炎大国，近年来，针对传统中医药防治肝病的研究日益增多。秦皮作为我国传统中药，其中含有的秦皮甲素、秦皮素和环烯醚萜苷类成分均有保肝的功效[54-57]。

何红等[54]通过饲喂小鼠高脂饲料来构建小鼠脂肪肝病模型，灌胃秦皮甲素溶液，观察其对小鼠肝脏生化指标的影响。结果发现，秦皮甲素可降低小鼠体重和肝脏指数，降低肝脏组织中天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶以及脂质含量，从而起到保肝的作用。吴斌等[55]研究证明秦皮素可显著改善肝纤维化大鼠的生存状态，延缓肝功能损伤，通过参与并抑制JAK1/STAT3信号通路，对大鼠肝纤维化起到抑制作用。Guo等[56]对于秦皮乙醇提取物的保肝活性做了相应研究，采用四氯化碳诱导小鼠肝损伤模型，再施予秦皮乙醇提取物进行治疗，结果发现，秦皮乙醇提取物可减轻四氯化碳引起的肝脏肿胀并降低血清转氨酶含量、改善肝脏组织病理学状态。有研究称，秦皮提取物可改善辐射小鼠外周血白细胞受损以及小鼠脾脏及胸腺萎缩，提高肝脏抗氧化能力，进而起到一定的保肝作用[58]。

2.7 其他作用

秦皮除具以上药理作用外，还具有保护血管、抗抑郁等其他药理作用，见表2。

表2 秦皮的其他药理作用Table 2 Other pharmacological effects of Cortex Fraxini

3 结语

作为我国传统中药，秦皮分布广泛且价格低廉，抗菌、止泻和抗肿瘤等作用突出，临床上主要用于消化系统、泌尿系统、心血管系统以及癌症的治疗。本文对近年来秦皮的药理作用方面的研究进展进行了系统概述，发现秦皮除具有传统抗菌、抗肿瘤和保肝等药理作用外，还具有保护心肌细胞、抗抑郁及改善脑损伤等多种药理活性。

秦皮中的大部分香豆素类活性成分及其衍生物普遍具有抗癌活性，但是目前学者对于秦皮抗癌作用靶点的研究还不充分，这将成为今后研究的重点。秦皮抗氧化方面，秦皮水提物能否穿过血脑屏障发挥抗氧化功效，目前尚未有相关研究。保肝方面，秦皮甲素治疗非酒精性脂肪肝病的具体作用机制尚未有报道，还需广大学者对其进行深入研究。

综上所述，对于秦皮药理作用仍有待深入探究。因此，进一步深入分析秦皮中活性成分的药理作用，可促进秦皮的进一步开发和应用。