化痰活络饮联合醒脑静注射液治疗急性缺血性脑卒中(痰瘀阻络型)临床研究*

王佩 雷亚玲 曹瑾 温上彬 史亮 韩祖成

(陕西省中医医院,陕西 西安 710000)

急性缺血性脑卒中是临床最常见的脑卒中类型，高发病率、高致残率、高病死率是该病的临床特点，其发病率仍在不断增高[1]。血栓性疾病如动脉硬化、高血压、糖尿病等可增加血小板聚集率(Platelet aggregation rate，PAgT)，导致脑部血流供应障碍，脑组织缺血、缺氧并引起脑神经功能缺损[2]；以往的机制研究表明[3-4]，脑缺血再灌注损伤联级反应后血脑屏障损害，导致微循环障碍和神经细胞损伤是脑梗死后损伤的核心机制。研究表明[5-6]，醒脑静注射液能够修复脑缺血再灌注过程中受损的血脑屏障，有效改善脑部血液循环，缓解局部脑组织水肿情况，对神经功能恢复具有良好效果，为急性缺血性脑卒中使用醒脑静注射液提供有效依据。

急性缺血性脑卒中属于中医学“中风病”的范畴，中风病患者急性期主要致病因素为风、火、痰、瘀邪，随着疾病的发展，风渐停、火渐熄，最终演变为痰瘀阻络之证，故而痰瘀是缺血性中风急性期的重要病因和基本病机[7]。化痰活络饮为我科治疗中风病痰瘀阻络证协定处方，已在临床应用30余年，通过以往临床病例观察研究表明[8-9]，本方对脑梗死患者神经功能缺损的疗效肯定，但对其作用机制并不清晰。故本研究观察化痰活络饮联合醒脑静注射液治疗急性缺血性脑卒中(痰瘀阻络型)的临床疗效并探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2020年1月陕西省中医医院脑病科收治并明确诊断为急性缺血性脑卒中(痰瘀阻络证)，共120例。采用随机数字表法产生随机分配序列，并制作密闭信封进行分配隐藏，将纳入患者按1∶1随机分入治疗组及对照组。治疗组60例，男性45例，女性15例，平均年龄(54.83±17.98)岁；对照组60例，男性43例，女性17例，平均年龄(58.79±19.03)岁。两组患者在年龄、体重、性别、高血压病等既往史方面及入组时的神经功能缺损程度评分(NIH Stroke Scale，NIHSS评分)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，故2组具有可比性。

1.2诊断标准 西医诊断标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]，①多数静态下急性起病；②病情在几小时或几天内达到高峰，且部分患者出现进行性加重及波动等；③临床出现失语、偏瘫、偏身感觉障碍、共济失调等症状，且部分患者可伴有呕吐、头痛、昏迷等全脑症状；④经头颅CT或MRI检查确诊。

中医诊断及辨证标准：参照国家中医药管理局急症协作组制订的《中风病诊断与疗效评定标准》[11]，中医辨证为中风病(中经络)痰瘀阻络证，主症：口眼歪斜，舌强语謇或失语，半身不遂，肢体麻木，苔白腻，舌质暗红或紫暗有瘀斑，脉弦滑。

1.3纳入标准 ①符合以上西医诊断及中医辨证标准；②年龄<80岁；③发病时间<72 h；④无溶栓指征或者有溶栓指征，患者或家属不愿意接受溶栓治疗；⑤患者或家属自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4排除标准 ①NIHSS评分<3分或>25分；②伴有严重的心、肝、肾、血液系统疾病；③药物过敏者；④合并有意识障碍、吞咽困难及出现精神性疾病患者。

1.5治疗方法 对照组：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》给予急性缺血性脑卒中基础干预，包括调控血压、血糖、血脂，抗血小板聚集，必要时扩容、脱水降颅压，醒脑静注射液(规格10 mL/支，国药准字Z32020563，生产厂家：无锡济民可信山禾药业股份有限公司)，一次20 mL，用5%葡萄糖注射液或生理盐水250 mL稀释后滴注，每日1次。

治疗组：在对照组基础上加服我科协定方化痰活络饮汤剂。化痰活络饮基础方：半夏10 g，僵蚕10 g，银杏叶15 g，川芎15 g，胆南星10 g，枳实10 g，九香虫10 g，竹茹10 g，威灵仙10 g，陈皮12 g，茯苓15 g，葛根20 g，甘草6 g，全蝎6 g，地龙10 g，白芥子4 g，并随具体症候、舌脉加减化裁。组方统一由陕西省中医医院中草药房统一配制及煎煮，每患者共服14剂，水煎至400 mL，2次/日，早晚各200 mL口服。两组疗程均为14 d。

1.6疗效标准 ①美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS评分)；②临床有效率评价:中医疗效判定采用《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》(1995)，分别于治疗前及治疗14 d后对患者进行临床神经功能缺损程度评分，包括意识、水平凝视功能、面肌、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力八个项目，根据积分计算疗效指数，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%，评分为4级，临床治愈：临床症状、体征消失，积分减少≥95%；显效：临床症状、体征均明显改善，70%≤积分减少<95%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤积分减少<70%；无效：临床症状、体征均无明显改善或加重，积分减少<30%；③血清学指标：血小板聚集率(PAgT)、S100-β蛋白(S100-β)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的变化；④安全性评价指标：血常规、肝肾功能、心电图。

2 结果

2.1两组患者治疗前后NIHSS评分比较 两组患者的神经功能缺损状况在治疗后均有改善，NIHSS评分较治疗前降低，且治疗组降低幅度明显，经比较差异有统计学意义(P<0.05)，具体见表1。

表1 两组患者NIHSS评分比较

2.2两组患者临床疗效比较 治疗后总有效率治疗组、对照组分别为95%、81%，两组总有效率经统计分析，表明治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较(n)

2.3两组治疗前后PAgT、MMP-9的比较 两组治疗方案均有降低PAgT的作用，且两组之间作用有差异，治疗组疗效优于对照组；两组治疗方案均有降低MMP-9的作用，且两组之间作用有差异，治疗组降低MMP-9的作用相对优于对照组。详见表3。

表3 两组治疗前后PAgT、MMP-9情况

2.4两组治疗前后S100-β、VEGF的比较 两组治疗方案均有降低S100-β蛋白表达的作用，且两组之间作用有差异，治疗组降低S100-β蛋白表达的作用相对优于对照组；两组治疗方案均有降低VEGF蛋白表达的作用，且两组之间作用有差异，治疗组降低VEGF蛋白表达的作用相对优于对照组。详见表4。

表4 两组治疗前后S100-β、VEGF情况

2.5安全性比较 治疗组与对照组患者于治疗期间均未出现发热、皮疹、眩晕、恶心呕吐等不良反应；治疗2周后两组患者复查血常规、肝肾功能、心电图均未发现异常变化。提示本研究涉及的两种治疗急性的方法均安全有效。

3 讨论

急性缺血性脑卒中因其极高的发病率、病残率、死亡率而给家庭及社会带来了极大的负担[12]，其治疗的关键在于尽早恢复闭塞血管的血流、减轻缺血区脑组织的损伤，促进缺血半暗带区神经元功能的恢复[13]。

醒脑静注射液是临床中广泛应用于治疗急性缺血性脑卒中的药物[14]。其成分中麝香酮具有对中枢神经的兴奋作用，可有效改善神经功能缺损症状[15]。历代医家认为痰、瘀是主要致病因素和病理产物，此二者常可相兼致病、贯穿中风病始终，是缺血性中风急性期的重要病因和基本病机[16]。本研究选用化痰活络饮，此方由我科名老中医李宝华创立于30余年前，在我科广泛用于治疗中风病痰瘀阻络证，方中半夏、竹茹、胆南星、陈皮、茯苓、枳实、白芥子共奏燥湿化痰、清热化痰、理气化痰、健脾化痰、降气消痰、温化寒痰之效，僵蚕、全蝎、地龙、银杏叶、川芎、葛根共奏活血通络之效，配伍应用使痰必消、瘀必化，使经脉脑窍通利，功能恢复。此外通过以往临床病例观察研究[8-9]，表明本方对痰瘀阻络证缺血性卒中患者神经功能缺损及认知功能缺损的疗效肯定，但相关机制研究尚不清晰。

本研究结果显示，两组治疗前后比较，NIHSS评分均降低，但治疗组降低幅度明显高于对照组，且治疗总有效率高于对照组。提示化痰活络饮联合醒脑静注射液治疗急性缺血性脑卒中疗效确切，有利于神经功能恢复。MMP-9是脑实质损伤和神经元降解过程中的产生物，可损伤血脑屏障，引起脑组织水肿，干扰细胞-基质之间的动态平衡，进而造成细胞凋亡[17]，反映了神经元的损伤程度；PAgT反映了血液中血小板的活性及血栓的程度[18]，近年来认为PAgT是血小板活性的特异性标志物，用于反映急性缺血性脑卒中的疗效及预后转归；本研究发现治疗组患者治疗后血清MMP-9、PAgT水平均低于对照组，间接证实化痰活络饮联合醒脑静注射液能够抑制血小板粘附、减轻脑组织水肿、抑制神经元细胞凋亡，从而控制缺血性卒中急性期病情进展。S100-β蛋白与神经元及胶质细胞受损程度呈正相关[19]，是神经元受损的特异性蛋白指标，反映了神经功能缺损的严重性；VEGF信号通路与梗死体积、神经保护有关[20]，反映的是脑缺血再灌注损伤后诱导血管重建，神经保护机制[21-23]。本研究发现治疗组患者治疗后血清S100-β蛋白、VEGF水平均低于对照组，表明化痰活络饮联合醒脑静注射液可以促进血管内皮再生以及激活缺血再灌注损伤后神经保护机制。

综上所述，化痰活络饮联合醒脑静注射液可显著改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能，提高临床疗效，分析可能与抑制血小板粘附、减轻脑组织水肿、抑制神经元细胞凋亡、诱导血管重建以及激活神经保护有关，具体机制有待进一步研究。