120例中药注射剂致药品不良反应报告分析

任晓蕾，詹轶秋，张春燕，封宇飞

(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

中药注射剂是在中医药理论的指导下，采用现代科技方法，从中药、天然药物的单方或者复方中提取有效物质制成的可供注入人体的灭菌制剂以及临床前配制溶液的无菌粉末或浓溶液[1]。由于中药注射剂较为复杂的自身成分，临床应用时又常常联合其他药物使用，临床用药风险相对较高，因此其临床应用的安全问题值得关注[2]。2019年国家药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测年度报告显示，全国上报的ADR/药品不良事件报告中，涉及163.5万例次怀疑药品，其中中药占12.7%；严重不良反应/事件报告涉及怀疑药品19.9万例次，中药占7.1%；在整体报告中注射剂占63.3%，严重报告中注射剂占74.3%，而在所有注射剂报告中，中药注射剂占9.1%[3]。本研究通过对我院近10年上报国家ADR监测系统中涉及中药注射剂的ADR数据进行回顾性统计研究，分析ADR发生特点，为规范中药注射剂的合理应用提供参考。

1 资料与方法

汇总整理2010—2020年我院上报国家ADR监测系统中涉及中药注射剂的ADR报告，进行统计分析及再评价。采用描述性研究方法，对上述ADR涉及的患者情况、用药情况和ADR发生情况进行分类统计，并利用Excel软件进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR基本情况

2010—2020年，我院上报国家ADR监测系统中涉及中药注射剂的ADR共120例，其中一般的ADR 118例(占98.33%)，含新的、一般的ADR 10例(占8.33%)；严重ADR 2例(占1.67%)。因果关系评价结果：“很可能”88例(占73.33%)，“可能”32例(占26.67%)。120例ADR报告中，男性患者39例(占32.50%)，女性患者81例(占67.50%)，男女比例为0.48∶1；患者年龄24～95岁，平均年龄(64.99±15.09)岁，其中≥60岁的老年患者86例(占71.67%)，见表1。120例ADR报告中，既往有明确药物过敏史 10例。预后均为痊愈或好转。

表1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布

2.2 发生ADR的中药注射剂使用情况

120例ADR共涉及10种中药注射剂，各中药注射液的ADR报告数和联合用药情况见表2。

表2 发生ADR的中药注射剂使用情况

2.3 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

120例中药注射剂ADR累及器官和(或)系统及临床表现见表3。

表3 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

2.4 ADR发生时间

120例ADR报告中，ADR最快发生于输液后2 min，最慢发生于连续用药的第16日；82例(占68.33%)在用药第1日发生，26例(占21.67%)在用药第2—5日发生，9例(占7.50%)在用药第6—10日发生，3例(占2.50%)在用药10 d后发生。其中，32例ADR(占26.67%)在用药后30 min内出现。

2.5 用药不适宜情况

120例ADR报告中，有29例未按药品说明书剂量用药。其中，醒脑静注射液的药品说明书用量为1次10～20 mL，实际有23例用量为40 mL；疏血通注射液的药品说明书用量为1次6 mL，实际有1例用量为12 mL，4例用量为8 mL；丹参注射液的药品说明书用量为1次10～20 mL，实际有1例用量为30 mL。

3 讨论

3.1 ADR发生人群的特点

120例使用中药注射剂发生ADR的患者中，≥60岁的老年患者较多(86例，占71.67%)，可能与老年人的疾病特点有关，中药注射剂在老年人群中的使用比例较高。同时，由于老年患者的代谢机能减退，对药物代谢及药物相互作用的敏感性增加，对药物的耐受能力降低，较年轻人群更容易发生ADR[4]。应严格遵照中药注射剂的适应证用药，对于老年患者，应避免不必要的药物治疗，尤其是输液治疗[5]。性别、年龄不同的个体，对药物的吸收、分布、代谢和排泄有所不同。本次统计的120例发生ADR的患者中，男女比例为0.48∶1，与男性相比，女性更容易发生ADR，与文献报道一致[6]。有研究结果表明，过敏体质者发生药物过敏反应的概率约为无药物过敏史者的4～10倍，本研究120例患者中，10例患者(占8.33%)有明确的药物过敏史，提示过敏体质者为ADR发生的高危人群[7]。因此，对老人和有药物过敏史的患者使用中药注射剂时应谨慎，控制好药物的输注速度，加强监测，以减少ADR的发生。

3.2 ADR涉及药品及临床表现

以《中成药临床应用指导原则》[8]中的功效分类为依据，120例ADR涉及的中药注射剂以理血剂、开窍剂及清热剂为主，发生ADR病例数排序居前3位的分别为丹红注射液、醒脑静注射液和痰热清注射液。丹红注射液由丹参、红花2味中药组成，具有活血化瘀、舒脉通络的功效，在临床上被广泛用于治疗心脑血管疾病[9]。醒脑静注射液由麝香、栀子、郁金和冰片4味中药组成，具有清热解毒、凉血活血和开窍醒脑的功效，可用于脑栓塞、脑出血急性期、颅脑外伤和急性酒精中毒者，起到改善脑微循环、减轻脑水肿、清除自由基、抑制全身炎症反应以及干扰或减缓神经细胞凋亡的作用[10-11]。痰热清注射液由黄芩、连翘、山羊角、金银花和熊胆粉5味中药组成，具有清热、化痰、解毒的功效，主要用于治疗肺炎早期、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作，以及上呼吸道感染出现的发热、咳嗽、咯痰不爽、咽喉肿痛、口渴、舌红和苔黄等症状[12]。上述3种中药注射剂发生ADR病例数排序靠前与其临床广泛应用相关。

中药注射剂在临床治疗中常与其他药物联合应用，也存在2种中药注射剂联合应用的现象。本研究的120例中药注射剂所致ADR中，36例(占30.00%)存在联合用药情况，其中同时使用2种中药注射剂的有6例，同时使用3种中药注射剂的有1例。《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》[13]中强调，中药注射剂与其他药物联合应用时应慎重，若确实需要联合用药，要谨慎考虑2种药品输注时的间隔时间以及药物间相互作用等问题。在临床实际应用中，先后输注中药注射剂和其他药物时，两组药液之间要进行充分的冲管以保证导管畅通，同时可将导管内的残留物质冲出，可防止不相容的药物和液体间的混合[14]。

中药注射剂的成分较为复杂，其原料来源于天然药物，有效成分通常为混合物或大分子物质，此外还具有多组分、多靶点的特点，因此，中药注射剂引起的ADR大多与其本身的免疫原性相关[15]。本研究中，120例中药注射剂所致ADR的临床表现为多样性，基本涉及了所有的器官和(或)系统，其中皮肤及其附件损害最多。

3.3 ADR发生时间

120例中药注射剂所致ADR中，82例主要集中在用药后第1日出现，与文献报道的中药注射剂所致ADR多为速发型相一致[16]。文献报道，中药注射剂引起的过敏反应主要为Ⅰ型过敏反应和类过敏反应，其中约75%发生于首次用药30 min内，而类过敏反应占77%以上[17]。类过敏反应具有病情危急的特点，一般迅速出现于给药后5 min内，无需提前接触抗原的致敏过程，抗体或淋巴细胞也不参与反应过程，并且无需免疫球蛋白E等免疫球蛋白的介导，患者血清免疫球蛋白E浓度也未见升高[18]。医护人员应密切关注患者输液后30 min内的ADR高发阶段，发现异常，立即停药，并给予积极的救治措施。

3.4 用药适宜性

120例中药注射剂所致ADR中，29例存在超剂量给药情况。例如，疏血通注射液药品说明书中用量为1日6 mL，有的病例用到了1日8 mL，甚至12 mL；醒脑静注射液的药品说明书中用量为1次10～20 mL，但临床上大多1次使用40 mL。超剂量给药也是造成中药注射剂发生ADR的重要原因。另外，溶剂种类、给药浓度和滴注速度等因素的不适宜也会影响中药注射剂的安全性，但由于ADR报告填写的不完整，上述因素无法获得及进一步评价。临床使用中药注射剂时应重视上述给药环节，应即配即用，切勿放置时间过长，以免不溶性微粒析出[19]。输注时应注意滴注速度，尤其是儿童、老年人及慢性病患者等，均应缓慢滴注。同时，应严格按照药品说明书及药品的理化特性，选择合适的溶剂[20]。

总之，规范的使用及救治是临床应用中药注射剂时必须重视的2个方面。医护人员要严格按照药品说明书及《中药注射剂临床使用基本原则》，谨慎使用中药注射剂，尤其对于老年患者，使用时首先要询问患者的过敏史，关注滴注过程中尤其是输液后30 min内的情况。药师应做好处方审核工作，对于中药注射剂处方中的超适应证、超剂量及重复用药情况，可通过处方前置审核系统及时发现，与临床沟通及时修正，可对避免ADR的发生起到一定作用。同时，本研究中新的ADR报告占ADR总报告数的8.33%，从侧面反映出中药注射剂药品说明书中的相关信息不够完善。中药注射剂生产企业应在提高中药注射剂质量的同时大力推进上市后再评价工作，结合最新结果及时修订药品说明书信息，进一步提高中药注射剂的安全性。