结核病对2019 冠状病毒病患者病情和病毒核酸转阴影响的初步分析

钱彦蕾，袁 帅，李小霞，徐晟伟，王 旭，夏秀荣

2019 冠状病毒病（COVID-19）由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起。世界卫生组织于2020 年1 月底宣布COVID-19 疫情为全球卫生紧急事件，并呼吁采取行动阻止该病毒传播[1]。在COVID-19大流行期间全世界都在抗击COVID-19，或减少了对结核病（TB）等其他非COVID-19 疾病的关注[2]，并且导致有关TB 治疗和规划的中断[3]，这可能会在未来造成该疾病大流行[2]。TB 是一种慢性传染病，在COVID-19 出现之前，TB 是全球单一传染病致死的首要原因[4-5]。在过去发生的严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征大流行期间，曾出现TB 合并感染，且加重了患者病情[6]。COVID-19 与TB 均主要通过呼吸道传播并导致肺部损伤，且两者有相同的预后不良危险因素[5]，COVID-19 与TB 合并感染引起了人们的关注。但有关TB 对COVID-19 患者影响的临床研究证据非常有限。近期有研究数据显示TB 可能对COVID-19 患者病情及临床结局产生负面影响[7-8]。然而，当前临床研究存在显著局限性，并显示了一些相互矛盾的结果[9]。本研究旨在通过比较COVID-19 合 并TB（COVID-19+TB）组 与COVID-19 无TB（COVID-19）组患者的临床特征、实验室检查结果及病毒核酸转阴所需时间，分析TB 是否会加重COVID-19 患者病情、延长患者病毒核酸转阴时间，为今后研究提供理论依据，优化医疗资源配比。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2020 年10 月—2021 年1 月于青岛市第三人民医院住院并明确诊断为COVID-19 患者共42 例，其中合并肺结核患者共8 例。

1.1.1 感染诊断依据 肺结核诊断依据：使用痰涂片、痰培养阳性明确诊断[2]。COVID-19 诊断依据：使用实时定量PCR（RT-PCR）技术确定SARS-CoV-2 感染；按照国家卫生健康委员会印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第8 版）》明确诊断，并对患者进行病情严重程度评估。

1.1.2 SARS-CoV-2 RNA 提取和检测 SARSCoV-2 RNA 定量反转录PCR（qRT-PCR）采用中国食品药品监督管理局批准的SARS-CoV-2 检测专用试剂盒（BoJie，中国上海）。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计 回顾性收集本院2020 年10 月—2021 年1 月收治的COVID-19 患者的人口学特征、临床表现、实验室检查数据及核酸转阴时间。采用病例对照研究，将42 例COVID-19 患者按是否合并TB 分为COVID-19+TB 组和COVID-19 组，比较两组患者的人口学特征、临床表现、实验室检查结果及核酸转阴时间。

1.2.2 收集数据 收集患者的性别、年龄、核酸检测阳性日期、入院日期、临床表现、基础疾病、实验室检查结果（白细胞计数、淋巴细胞计数、辅助T 细胞、乳酸脱氢酶等）及核酸转阴时间。发热定义为腋窝温度≥37.3℃。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行数据分析，计量资料呈正态分布用均数±标准差（）表示；非正态分布以中位数及四分位数[M（P25，P75）]表示；正态分布计量资料两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布资料两组间比较采用2个独立样本秩和检验。分类变量用例（%）表示，组间比较使用Fisher’s 确切检验或χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2020 年10 月12 日—2021 年1 月31 日，共纳入COVID-19 病例42 例，其中COVID-19+TB 8例。22 例输入性病例、20 例本土病例，中位年龄为34 岁，男性占69.0%。COVID-19 组与COVID-19+TB 组患者的年龄和性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。TB 在COVID-19 患者中最常见（19.0%，8/42），其次是高血压和糖尿病（16.7%和14.3%），两组患者的高血压、糖尿病、脑血管病等基础疾病比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。COVID-19 患者最常见的症状是咳嗽（33.3%）和发热（28.6%），其次是鼻塞、纳差和嗅觉障碍，咳嗽、发热症状两组间差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Clinical data of patients compared in terms of complication with tuberculosis

2.2 实验室检查结果比较

COVID-19+TB 组患者的淋巴细胞计数和辅助T 细胞数（CD3、CD4）较COVID-19 组少，CD4/CD8 比值也较COVID-19 组低，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数及血红蛋白均在正常范围内，且差异无统计学意义（P＞0.05）；COVID-19+TB 组患者的C 反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）均较COVID-19 组高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。比较两组患者的凝血功能、肾功能、电解质等检查结果，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者实验室检查结果比较Table 2 Results of laboratory tests compared between COVID-19 patients in terms of complication with tuberculosis

2.3 临床分型和核酸转阴时间分析

4 例重症患者中，COVID-19 组1 例（2.9%），COVID-19+TB 组有3 例（37.5%），两组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。COVID-19+TB 组患者核酸转阴的中位时间较COVID-19 组明显延长（23.5 d 对16.5 d），差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者临床分型和核酸转阴时间比较Table 3 Clinical type and time to negative nucleic acid test compared between COVID-19 patients in terms of complication with tuberculosis

3 讨论

持续的COVID-19 大流行给全世界TB 的预防和治疗带来了挑战[10]。TB 与COVID-19 是目前传染病死亡的两大主要原因[9]。我国是世界上TB 负担最重的国家之一[11-12]。研究数据显示严重急性呼吸综合征冠状病毒[13-14]、中东呼吸综合征冠状病毒[15]是合并结核分枝杆菌感染患者入住ICU 的危险因素。随着SARS-CoV-2 的出现和广泛流行，越来越多的研究试图阐明结核分枝杆菌与SARSCoV-2 之间的相互作用[9]，但数据有限。目前COVID-19 和TB 两种疾病之间关系仍不是很清楚。为进一步明确COVID-19 和TB 之间相互关系，本研究通过对COVID-19 及其合并TB 患者进行回顾性病例对照研究，分析TB 对COVID-19 病情、核酸转阴的影响。

研究显示，COVID-19 患者中结核分枝杆菌感染占36.1%，高于高血压、糖尿病等慢性非传染性疾病[16]。本研究结果显示COVID-19 感染患者合并TB 的占19.0%，高于合并高血压（16.7%）、糖尿病（14.3%）。考虑与本研究中COVID-19 患者年龄较轻有关，纳入患者的年龄中位数为34 岁。此外，研究显示，结核分枝杆菌对肺部造成的损害增加了TB 患者局部免疫反应，使人体对通过空气传播的病原体易感，从而导致TB 患者易感染SARS-CoV-2[17]。咳嗽和发热是本研究人群常见的临床表现，这一结果与Zhou 等[18]研究结果相一致。两组间患者的发热和咳嗽临床表现差异均具有统计学意义（P＜0.05）。对此推测可能与TB 患者易出现午后低热，COVID-19 与TB 合并感染加重了患者呼吸道反应有关[10]。在我们的研究中男性占69.0%，与Zhou 等[18]报道的结果相似。

对比COVID-19 组与COVID-19+TB 组患者实验室检查结果发现，两组患者入院时的白细胞、中性粒细胞、血小板及血红蛋白等均在正常范围内，且差异无统计学意义（P＞0.05）。患者淋巴细胞计数虽然也在正常范围内，但COVID-19+TB组患者的淋巴细胞计数明显较COVID-19 组少[（1.12±0.34）×109/L 对（1.96±0.70）×109/L]，差异具有统计学意义（P＜0.05）。此外，COVID-19+TB组患者的辅助T 细胞数、CD4/CD8 比值均较COVID-19 组低[（541.00±194.35）/μL 对（813.18±353.72）/μL、1.10 对1.46]，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。机体免疫应答以CD4 T淋巴细胞和特异性吞噬细胞为主，对SARS-CoV-2的防御同样依赖于特化的淋巴细胞[19-20]。TB 与COVID-19 合并感染会延迟或损害人体对SARSCoV-2 免疫应答，随着时间的推移，连续的炎症刺激导致T 细胞普遍衰竭[21-22]，这些免疫应答机制似乎是COVID-19+TB 患者的淋巴细胞计数、辅助T 细胞数及CD4/CD8 较低的原因。目前关于COVID-19 +TB 联合感染的免疫病理方面的研究数据有限，还需进一步研究明确两者之间相互作用的本质。两组患者的其他实验室检测结果（白蛋白、凝血功能、肾功能、乳酸脱氢酶、电解质）差异均无统计学意义（P＞0.05）。

考虑到影响COVID-19 患者病情和预后的潜在混杂因素，如年龄、性别及基础疾病（高血压、糖尿病）等[18，23]，本研究将上述混杂因素进行了分析，结果显示COVID-19 与COVID-19+TB 两组在年龄、性别、高血压、糖尿病等基础疾病间差异无统计学意义（P＞0.05）。在排除这些相关因素后，分析TB 对COVID-19 患者病情影响的研究数据显示，患者总体病情较轻，以无症状感染者居多（52.4%），这一结果与其他研究结果相似[2]。本结果显示COVID-19+TB 患者的病情较重，两组患者中重症患者比率，差异具有统计学意义（P＜0.05），由此推测TB 加重了COVID-19 患者病情。这一结果与Chen 等[16]的一项观察性病例对照研究结果相一致。在同时感染结核分枝杆菌和SARS-CoV-2 的个体中，结核分枝杆菌对患者肺部的损伤增加了机体对SARS-CoV-2 的敏感性，SARS-CoV-2 在肺部积聚，诱导细胞因子风暴发生，从而进一步加重肺部损伤[10]。这一系列免疫病理损伤机制可能与COVID-19 合并TB 患者病情较重相关。

一项有关COVID-19 患者临床进展的研究结果显示，249 例COVID-19 患者核酸转阴中位时间为11（10，12）d[24]。本研究患者核酸转阴的中位时间为14.0（14.0，16.5）d。有研究显示，TB 延长了COVID-19 患者的康复时间[10]。本研究显示COVID-19 合并TB 患者的核酸转阴时间较无TB患者明显延长（23.5 d 对16.5 d），差异具有统计学意义（P＜0.05）。虽然本研究病例数较少不足以得出可靠的结论，但在存在结核分枝杆菌合并感染的情况下，COVID-19 患者核酸转阴所需时间似乎更长。

本研究存在一些局限性。第一，样本量少，导致研究结果的检验效能低，今后还需进行更大样本规模的研究。第二，我们没有对SARS-CoV-2的病毒载量进行定量分析；上呼吸道标本PCR 结果有存在假阴性的报道；因此，对患者病毒载量的动态变化研究是必要的。

综上所述，TB 加重了COVID-19 患者病情，延长了病毒核酸转阴时间。因此，在COVID-19大流行时期应加强对COVID-19 患者结核分枝杆菌感染的筛查，加强对结核病患者的管理和治疗。