非结核分枝杆菌肺病治疗现状及新型治疗药物

张 威，全 俊

非结核分枝杆菌（NTM）既往也称非典型分枝杆菌，是分枝杆菌属中除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。自美国胸科协会1990 年首次发布指南以来，随着世界范围内对NTM 的重视和细菌分离鉴定方法的进步，截至目前已分离鉴定出190 余种NTM，它们广泛分布于自然环境和日常生活环境中，如土壤、江河湖泊、社区及医院的供水系统等[1]。根据NTM 在培养基中形成菌落所需时间，可将其分为快速生长型分枝杆菌（RGM，形成菌落时间小于7 d）和缓慢生长型分枝杆菌（SGM，形成菌落时间大于7 d，甚至可达12 周），这一分类与临床诊疗息息相关[2]。人体感染最常见的NTM 亚种，在RGM中主要是脓肿分枝杆菌复合群（MABC）、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌等，在SGM 中主要是鸟-胞内分枝杆菌复合群（MAC）、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、蟾分枝杆菌等[3-4]。

1 NTM 生物学特点

NTM 是一种需氧杆菌，细胞膜外具有致密复杂的细胞壁，由一层厚厚的肽聚糖组成，使细胞壁具有结构强度、高度的疏水性和不渗透性[5]。细胞壁的高度疏水性提高了NTM 自身的表面黏附力，容易形成气溶胶。NTM 还可以利用群体感应系统进行细胞间通讯。上述特性使其可以适应各种恶劣环境，对含氯消毒剂和抗菌药物均具有很强的抵抗力，且能在物体表面形成生物膜，体外生存能力较强[6-7]。此外，与结核分枝杆菌一样，NTM 也存在外排泵机制，其通过排出对细菌有害的物质如抗菌药物等，进而降低抗菌药物的临床疗效[8]。

2 NTM 肺病的流行病学

NTM 肺病的治疗给社会带来了沉重负担。美国的研究报道显示，早在2010 年，美国在NTM肺病方面的花费就高达8.15 亿美元[9]。美国一项基于医疗保障人群的全国性流行病学调查显示，1997—2007 年美国65 岁以上NTM 肺病患者的年患病率由20/10 万上升至47/10 万，平均每年上升8.2%[10]。另一项基于美国商业保险赔付人群的NTM 肺病流行病学调查显示，2008—2015 年美国65 岁以上NTM 肺病患者年发病率由12.7/10 万上升至18.37/10 万，年患病率由30.27/10 万上升至47.48/10 万[11]。我国是结核病大国，随着数十年来结核病的控制，NTM 肺病的发病率同样呈快速上升趋势。虽然我国尚缺乏基于人群的NTM流行病学调查数据，但根据历年来我国结核病流行病学调查发现，NTM 分离率呈现明显上升趋势，1990 年 为4.9%，2000 年 为11.1%，2010 年为22.9%[12]，北京协和医院的NTM 分离率更是从2013 年的15.6%上升至2018 年的46.1%[13]。

3 NTM 肺病的治疗现状

流行病学数据同时也提示，既往由于临床忽视和技术匮乏，许多NTM 肺病患者可能长期被误诊为肺结核，并且接受了长时间的抗结核治疗，而一般的抗结核治疗方案对于NTM 基本无效，这导致了抗结核的医疗资源浪费，患者需承担抗结核药物带来的不良反应，还会使NTM 出现获得性耐药。同时，与肺结核治疗相比，缺乏确定理想抗菌药物方案的前瞻性临床试验，NTM 治疗方案的选择在很大程度上是经验性的。

美国胸科协会和英国胸科协会发布的指南以及我国发布的最新2020 年版指南所推荐的NTM肺病治疗原则指出[3,12,14]，NTM 治疗存在如下限制：①常用的抗结核分枝杆菌药物对NTM 临床疗效多不确切；②治疗所需费用较高；③药物不良反应较多；④许多NTM 亚型的药敏试验结果与临床疗效并没有很好的相关性。综上，指南要求临床医师在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。而在实际工作中，面对治疗棘手的NTM 肺病，为追求疗效、避免获得性耐药，常采取多药联合的长程治疗。如此，NTM 肺病治疗存在诸多矛盾，疗程冗长可达数年，导致许多高龄、合并基础疾病的患者难以耐受。

美国指南MAC 肺病推荐方案[3]：对于大多数结节/支气管扩张型MAC 肺病患者，推荐的初始方案是每周3 次的间歇疗法，包括克拉霉素1 000 mg 或阿奇霉素500 mg，乙胺丁醇25 mg/kg，利福平600 mg。对于纤维空洞型或严重结节/支气管扩张型MAC 肺病的初始方案包括克拉霉素500～1 000 mg/d 或阿奇霉素250 mg/d，乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1（最多600 mg），严重者在治疗的前2～3 个月加用链霉素或阿米卡星等氨基糖苷类静脉用抗生素。一项纳入全球9 个国家42 项研究共1 004 例MAC 肺病患者的荟萃分析显示，所有患者中分离的细菌对大环内酯类抗生素均敏感且均为初次治疗，在规律联合服用指南推荐的3 种药物（即克拉霉素或阿奇霉素+乙胺丁醇+利福霉素）1 年后的痰培养阴转率仅65%[15]，此外，数项关于MAC 肺病治疗的队列研究显示，25%～48%的患者通常在停止抗生素治疗后3 年内复发[16-18]。对于难治性MAC肺病患者，使用二线药物治疗的研究显示仅17.6%的患者获得了痰培养持续阴转[19]。

美国指南MABC 肺病推荐方案[3]：推荐使用以大环内酯类抗生素为基础，联用一种或多种静脉用抗生素（阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南等），病变局限者可手术切除后联合多种抗生素治疗。MABC 包括3 个亚种：脓肿分枝杆菌、马赛分枝杆菌、博莱分枝杆菌，其中脓肿分枝杆菌和博莱分枝杆菌存在表达活跃的可诱导大环内酯类抗生素耐药基因erm41，而在马赛分枝杆菌中该耐药基因表达并不活跃[20]，所以MABC 亚种的鉴定对于治疗方案选择至关重要。由于MABC 容易发生诱导耐药，所以治疗方案需要联合多种抗生素，且治疗前期需要进行较长时间的静脉用药。一项纳入全球5 个国家与地区的19 项研究共1 533 例MABC 肺病患者的荟萃分析显示[21]，在使用基于大环内酯类抗生素的多药联合治疗方案的患者中，治疗反应差异很大，马赛分枝杆菌感染者的痰培养阴转率可达79%，而脓肿分枝杆菌感染者阴转率仅35%，在难治性患者中，二者的痰培养阴转率相似，均只有20%左右。在随访过程中，脓肿分枝杆菌感染者治疗后复发率达40%，每月复发率约1.8%，马赛分枝杆菌复发率为7%，每月复发率约0.7%。

4 新型治疗药物

鉴于目前治疗存在的局限性，国际上开始寻求一些新型NTM 治疗药物。美国一些医师和科研人员成立了NTM 研究联盟，该机构提出应以患者为中心开展对于NTM 的治疗策略研究[22]，提出新型治疗药物应当包括以下优点：缩短抗菌疗程，减轻药物不良反应，降低用药频率，对多重耐药菌株有效，最好能够与其他药物（如抗HIV 药物）共同使用而不会发生相互作用。现对近年来发现的对NTM 有治疗前景的药物进行综述。

4.1 氯法齐明和贝达喹啉

既往用于治疗结核分枝杆菌/麻风分枝杆菌的药物，如氯法齐明、贝达喹啉等被发现具有良好的抗NTM 活性，而且其安全性和耐受性已在结核病患者中得到了很好的验证。

氯法齐明，又名氯苯吩嗪，临床用于治疗麻风分枝杆菌和耐多药结核分枝杆菌。尽管我国2020 年版指南指出其主要对于SGM 存在较强抗菌活性，但仍有一些研究发现其对于RGM 的抗菌潜力。一项氯法齐明对3 种主要致病RGM（脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌）的抗菌活性研究显示，氯法齐明对于3 种RGM 均具有良好的抑菌活性[23]，该研究收集了185 株非重复临床细菌株，氯法齐明对于100%的龟分枝杆菌、99.1%的脓肿分枝杆菌、91.7%的偶发分枝杆菌的MIC 均≤1 mg/L，3 种RGM 的MIC50和MIC90分别为0.25～0.5 mg/L 和0.5～1.0 mg/L；同时，该研究发现氯法齐明与阿米卡星存在协同作用，氯法齐明与低浓度阿米卡星（0.25MIC）联用时，可降低氯法齐明抑制全部的脓肿分枝杆菌菌株、龟分枝杆菌菌株及48%偶发分枝杆菌菌株的MIC 值。我国研究人员对北京地区分离的209 株NTM 进行了氯法齐明体外药敏试验，结果同样显示氯法齐明对大多数SGM 菌种以及部分RGM 菌种均有较强的抑菌活性[24]。

一项加拿大的队列研究对选择不同治疗方案的MAC 肺病患者进行了平均5 年的长期随访，两组患者分别接受氯法齐明（每天口服 100 mg）或利福平（每天口服 450 mg 或600 mg）联合乙胺丁醇、大环内酯类抗生素的三联治疗方案，纳入研究的107 例患者中102 例（95%）获得了病原学应答（1 年内连续2 次痰培养阴性），氯法齐明组患者痰培养全部转阴，明显高于利福平组（100% 对71%），且药物耐受性无明显差异[25]。美国一项将氯法齐明加入抗生素联合方案治疗NTM 病的研究显示[26]，82 例NTM 肺病患者接受了氯法齐明联合3～4 种抗生素治疗至少6 个月的用药方案，41例（50%）患者获得了病原学应答，且相比于病原学无应答患者，应答者在随访观察期间的肺功能（FEV1 %）下降速度明显更慢。最常见的药物不良反应是皮肤变色，14%的患者因药物不良反应停药，停药前的治疗中位时间为101 d（95%CI：63～119 d），大部分患者治疗耐受性良好。综上所述，氯法齐明对于RGM 和SGM 感染均有一定的疗效，且在体外试验中与阿米卡星等抗生素存在协同作用，对于一线药物耐药或者不耐受的NTM感染患者，氯法齐明或可为一种良好选择。

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，在2012 年12 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成为近40 年来FDA 批准的首个治疗成人耐多药肺结核分枝杆菌药物[27]。美国研究人员针对103 株非重复MAC 菌株和104株非重复MABC 菌株分别进行了贝达喹啉的体外抗菌活性试验。在分离的MAC 菌株中，贝达喹啉的MIC50和MIC90分别为≤0.008 mg/L 和0.015 mg/L，相比之下，阿米卡星（MIC50为32 mg/L，MIC90为64 mg/L）、克拉霉素（MIC50为4 mg/L，MIC90为8 mg/L）、莫西沙星（MIC50为4 mg/L，MIC90为8 mg/L）、利奈唑胺（MIC50为32 mg/L，MIC90为64 mg/L）的MIC 值则明显更高。在分离的MABC 菌株中，贝达喹啉的MIC50和MIC90分别为≤0.06 mg/L 和0.12 mg/L，而一些其他常用抗生素的MIC 值也明显高于贝达喹啉[28-29]。此外，一项荷兰的NTM 体外抗菌活性试验还发现，贝达喹啉联用氯法齐明对于脓肿分枝杆菌存在一定的协同抗菌作用[30]。

美国一项临床研究报告了贝达喹啉用于难治性NTM 肺病患者的临床疗效[31]。10 例患者（6 例MAC 肺病和4 例脓肿分枝杆菌肺病）接受贝达喹啉治疗前均完成了指南推荐的治疗方案，但是痰培养持续阳性，临床症状与影像学表现也未能改善，考虑为难治性NTM 肺病。研究人员在联合治疗方案中加入贝达喹啉，2 个月后90%的患者症状明显好转，6 个月后60%的患者痰半定量培养结果改善，50%的患者出现1 次以上痰培养转阴，40%的患者肺部影像学较前好转。治疗过程中患者耐受性良好，最常见的不良反应是恶心，且主要发生在大剂量贝达喹啉治疗的最初2 周，无其他严重不良反应。综上所述，贝达喹啉对于治疗MAC 及脓肿分枝杆菌肺部感染同样有着潜在的临床价值。

4.2 吸入性阿米卡星脂质体

NTM 肺部感染患者的病变往往局限于肺部，而口服或静脉用药常带来许多不良反应，且某些药物不能在肺部保持有效浓度。因此，在这类患者治疗方案中，雾化吸入治疗也是重要的一环。一项关于阿米卡星脂质体吸入混悬剂（ALIS）的药动学研究显示，ALIS 能有效地穿透NTM 生物膜，与静脉注射阿米卡星相比，ALIS 将肺组织、气道和巨噬细胞的浓度-时间曲线下的平均面积增加了42倍、69 倍和274 倍，这些数据表明了吸入性阿米卡星对于肺部NTM 感染患者的应用潜力[32]。

一项前瞻性、开放标签、随机Ⅲ期临床试验评估了ALIS 治疗难治性MAC 肺病患者（使用基于指南的治疗至少6 个月，痰培养仍然阳性的患者）的疗效和安全性，336 例难治性MAC 肺病患者随机接受了基于指南的治疗（GBT 组，n=224）或者在指南治疗基础上加用ALIS（GBT+ALIS 组，n=112），结果显示，在治疗6 个月时，GBT+ALIS组的痰培养转阴率明显高于GBT 组（29% 对8.9%），GBT+ALIS 组实现痰培养转阴的可能性是GBT 组的3.9 倍[33]。综上所述，ALIS 能够尽可能地避免氨基糖苷类抗生素的全身不良反应，且在肺部病变部位保持有效浓度，有望成为“NTM 靶向治疗”的理想药物。

4.3 omadacycline

omadacycline 作为一种新型四环素类药物，已经完成了用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染以及社区获得性细菌性肺炎的Ⅲ期临床试验[34-35]。一项研究比较了omadacycline 与多西环素、替加环素、阿米卡星的体外抗RGM 活性，对于包括24 株MABC、22 株龟分枝杆菌、20 株偶发分枝杆菌在内的66 株RGM 进行药敏试验，omadacycline 的MIC90分别为2 mg/L、0.25 mg/L、0.5 mg/L，而多西环素的MIC90分别为＞64 mg/L、64 mg/L、64 mg/L，阿米卡星的MIC90分别为8 mg/L、8 mg/L、4 mg/L，替加环素的MIC90分别为2 mg/L、0.25 mg/L、0.5 mg/L。以上数据提示，omadacycline 对于RGM 的体外抗菌活性与替加环素相似，明显强于多西环素、阿米卡星[36]。另一项研究比较了正常成年人omadacycline 与替加环素的药动学差异[37]，在给予推荐剂量后，无论血浆还是支气管肺泡灌洗液，omadacycline 的药物浓度均更高且作用持续，二者在安全性及耐受性方面比较没有明显差异。而作为四环素类药物，最常见不良反应是胃肠道反应，omadacycline 治疗组恶心发生率明显低于替加环素治疗组（2.4% 对47.6%）。综上所述，omadacycline 作为四环素类抗生素的“新星”，同样有望通过更多的临床试验来验证其抗NTM 疗效。

4.4 特地唑胺

当前，传染性疾病正威胁着全人类的健康，对全世界经济造成沉重负担。NTM 长期为环境中的机会性感染病原体，然而由于免疫抑制疾病增多、人类预期寿命增加、医学检验手段进步、医务人员重视等原因，NTM 肺病的发病率正在迅速上升，而目前临床缺乏有效的治疗手段。许多科研人员进行了大量NTM 相关的体外试验与临床研究，本文所探讨的氯法齐明、贝达喹啉、吸入性阿米卡星脂质体、omadacycline、特地唑胺等相比于指南推荐的传统抗NTM 药物，在抗菌活性、药物协同作用、局部浓度、耐受性等方面有着各自独特的优点，在一些早期临床试验中也展现了令人欣慰的结果。我们相信，随着药物开发和临床试验的进一步推进，将有更多NTM 肺病的治疗策略。