血清中性粒细胞/淋巴细胞比值与糖尿病肾病的相关性研究

徐 瑞，田 龙，王维平，熊长青

（1.扬州市江都人民医院肾内科；2.扬州市江都人民医院心内科，江苏 扬州 225200）

糖尿病（Diabetes，DM）是一种严重威胁全球健康的慢性疾病，其患病率和发病率不断增加。2019年全球糖尿病患者约为4.63亿，根据国际糖尿病协会的数据，到2045年估计将达到7亿人；糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，是终末期肾病（Endstage renal disease，ESRD）的主要病因之一［1］，而终末期肾病又是引起糖尿病人群死亡的主要原因之一。DKD主要的病理改变为肾小球硬化及间质纤维化，临床特征是尿白蛋白的增多，从微量白蛋白尿到大量白蛋白尿，最终发展为ESRD［2］。研究显示，大约1/3的糖尿病患者在发病15年后开始出现微量白蛋白尿，其中将近50%会进展为糖尿病肾病［3］。高血糖、男性、肥胖、慢性炎症、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、特定基因位点等众多因素参与了DKD的病理生理过程，其中以高血糖、慢性炎症最为显著，所以，通过对上述相关危险因素的管理有助于降低其发病率。

近年来，有关DKD发病的可能相关机制逐渐被认识。众多研究证实，炎症在其病理生理过程中起着关键的作用［4-5］。白细胞总数（Total white blood cells，TWBC）计数是一种很容易在实验室获得的粗略炎症指标，作为血常规中的一个简易参数，中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）在众多心脏和非心脏疾病研究中作为一种炎症标志物被逐渐应用，并且可用来预测包括维持性透析患者、心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）在内的众多疾病的预后［6-10］。除此之外，在高血糖刺激下，白细胞计数无明显变化，但中性粒细胞数量明显升高［11］。

AZAB B等［12］研究显示，NLR可作为用来预测糖尿病患者相关血管并发症及不良事件的潜在炎症指标。然而，目前关于NLR在糖尿病肾病方面的研究尚少，在肾脏病方面的临床应用价值知之甚少。本研究旨在探讨NLR与糖尿病肾病之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾分析2020年1月—2021年8月在我院肾内科住院的临床诊断糖尿病肾病患者110例，其中男性62例，年龄（74±7）岁，女性48例，年龄（76±8）岁。

1.2 纳排标准

依据2014年中华医学会糖尿病学分会（CDS）微血管并发症学组在《最新糖尿病肾病防治专家共识》的推荐，本研究的纳入标准：⑴糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿；⑵10年以上糖尿病病程的1型糖尿病患者；⑶糖尿病视网膜病变合并任何一期慢性肾脏病。

排除标准：估算的肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30 mL·min-1·1.73 m-2、24小 时 尿 蛋 白 定 量（24 h urinary protein quantification，UMA）≥300 mg·24 h-1、急性冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、活动性感染、严重组织损伤、急性大出血、急性中毒、癌症、影响中性粒细胞和淋巴细胞（如骨髓增生性疾病和白血病）的血液疾病以及服用可能影响中性粒细胞和淋巴细胞药物的患者。所有项目均经医院伦理委员会批准。

1.3 方法

通过查阅既往病例资料，收集研究对象的有关病史、吸烟及饮酒状况、临床特征、实验室指标、用药等信息［如抗高血压药、降血脂及降尿酸（SUA）药物］。体重质量指数（BMI）：体重（kg）/身高的平方（m2）。吸烟：每天吸烟的包数×吸烟年数（包年），分为从不吸烟者、过去吸烟者、轻度吸烟者（＜20包年）和重度吸烟者（≥20包年）。每日饮酒量：20 g纯乙醇为1个单位，分为从不饮酒者、偶尔饮酒者（＜1单位/天）、每日轻度饮酒者（＜2单位/天）和每日重度饮酒者（≥2单位/天）。非HDL胆固醇（n-HDL）：TC减去HDL-C。心血管疾病（CVD）：既往缺血性中风和缺血性心脏病。eGFR采用2006年我国预估肾小球滤过率（eGFR）协作组制定的适用于中国人的改良MDRD公式：eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）=175×血清肌酐（SCr）-1.324×年龄-0.179（女性×0.79）。

1.4 统计方法

所有数据采用SPSS 17.0进行分析。计量资料应用均数±标准差表示，非正态分布资料应用中位数，多组间比较采用方差分析，多组间两两比较采用q检验；计数资料应用百分比或率表示，组间比较采用χ2检验；各因素与eGFR、24小时尿蛋白定量之间的相关性采用Pearson的相关分析。以eGFR、24小时尿蛋白定量为因变量，其他指标为自变量，采用多重线性回归分析自变量与因变量之间的关系。变量间的交互作用采用一般线性模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料

依据eGFR将110例患者分为三组。随着eGFR的降低，年龄、心血管病疾病（CVD）比例、服用抗高血压药物、血尿酸（SUA）、服用降SUA药物、24小时尿蛋白定量、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、NLR升高，而舒张压（DBP）、HDL-C、HbA1c降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况、收缩压（SBP）、非HDL-C、服用降血脂药物组间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 110例依据eGFR分组患者的一般资料比较

2.2 NLR及其他临床因素与eGFR之间的关系

本研究显示，NLR、年龄、CVD、服用降低SUA药物、抗高血压药物、SUA、UMA、hs-CRP与eGFR呈负相关；吸烟状况、饮酒状况、DBP、HDL-C、HbA1c与eGFR呈正相关。多重线性回归分析显示，NLR、年龄、BMI、SUA、服用降SUA药物、hs-CRP均为eGFR的危险因素，NLR越大患者的eGFR水平就越低，见表2。

表2 临床相关因素与eGFR相关性

2.3 NLR及其他临床因素与UMA之间的关系

本研究显示，NLR、年龄、CVD、SBP、服用抗高血压药物、hs-CRP与UMA呈正相关。多重线性回归分析显示，NLR、CVD、SBP、服用抗高血压药物、hs-CRP是UMA的危险因素，服用降血脂药物是UMA的保护因素，且NLR越大UMA的水平越高，见表3。

表3 临床相关因素与UMA的关系

2.4 NLR与eGFR在亚组中的关系

进一步亚组分析NLR与eGFR的关系，对性别（男性和女性）、年龄（＜75岁和≥75岁）、抗高血压药物（未服和服用）和SUA（＜360 μmol·L-1和≥360 μmol·L-1）、hs-CRP（＜3和≥3）进行亚组分析；相关分析显示，在男性、年龄≤75岁、未服用降压药物、SUA＜360 μmol·L-1、hs-CRP＜3亚组中，NLR与eGFR呈负相关；且NLR与未服用降压药物、hs-CRP＜3对eGFR的影响存在交互作用，见表4。

表4 NLR与eGFR在亚组中的关系

3 讨 论

NLR作为一种新颖的机体炎症和氧化应激的生物标记物，在一定程度上反映了机体应激反应与炎症反应之间的平衡，相对于其他血细胞（如白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板）常随着病理生理因素的变化而改变而言，NLR非常稳定。

一些前期的相关研究显示，NLR与糖尿病某些并发症的发展、加重可能存在关联。AZAB B等［12］在一项关于纳入338例糖尿病患者的3年随访研究发现，NLR在预测肾功能的恶化方面有一定价值。一项有关80例新诊断的2型糖尿病患者的研究显示，NLR与24小时尿蛋白显著相关，同时与ESRD的相关指标也存在联系［13］。ONALAN E等［14］在2型糖尿病患者的研究中发现，NLR、平均血小板体积（MPV）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）与微血管并发症的发生相关。相关研究显示［15-16］，糖尿病患者NLR的升高与蛋白尿水平的增加存在关联，且NLR值在一定程度上可预测糖尿病肾病患者病情的进展及预后。MOURSY E Y等［17］研究表明，糖尿病视网膜（P＜0.001）、糖尿病神经（P＝0.025）、糖尿病肾脏病变（P＜0.001）患者NLR明显高于无微血管并发症的糖尿病患者及健康对照患者。本研究显示，随着eGFR的降低，NLR水平升高，且NLR与糖尿病肾病患者的eGFR水平呈负相关。

糖尿病肾病早期病理特征主要表现为肾小球的损伤，进而引起微量白蛋白尿、大量蛋白尿，随后出现进行性肾损害、纤维化，并最终引起功能性肾单位丧失；其中炎症是肾脏纤维化发生发展的主要原因，在糖尿病肾病的发生发展中发挥重要作用；高血糖、男性、肥胖、慢性炎症、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、多特定基因中的基因位点等众多因素参与了DKD的病理生理过程，其中以炎症、高血糖最为显著。此外，RIVERO A等［18］研究表明，炎症分子（如脂肪细胞因子、Toll样受体、趋化因子、黏附分子和促炎性细胞因子）、内皮功能障碍和凝血不平衡在糖尿病及其并发症发展中发挥重要作用。同时相关报道显示，白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞可作为一般人群和ESRD患者发生动脉硬化的生物标志物［19］；此外，这3个指标的含量与慢性肾脏病（CKD）的进展存在相关性，且白细胞可用来预测肾功能的恶化程度［19］。

还有研究显示［20］，中性粒细胞的升高、淋巴细胞的降低与ESRD患者死亡风险的增加独立相关，同时肾脏疾病患者的NLR与炎症标志物如hs-CRP、穿透素-3、白介素-6（IL-6）、TNF-α呈显著相关性。

此外，NLR与代谢综合征［21］、急性冠状综合征［22-23］、中风［24］、多种肿瘤如食管癌［25-28］患者的预后存在关联。既往研究显示［29］，ESRD患者的NLR与hs-CRP显著相关，且NLR水平较高的患者，其hs-CRP水平也明显升高。国内学者研究证实［30］高血压患者NLR水平与尿微量白蛋白/尿肌酐呈正相关，是蛋白尿的独立危险因素。本研究显示，hs-CRP、NLR与糖尿病肾病患者的eGFR呈负相关、24小时尿蛋白正相关，进一步在男性、年龄≤75岁、未服用降压药物、SUA＜360 μmol·L-1、CRP亚组分析中，NLR与eGFR仍呈负相关，且NLR与未服用降压药物、CRP＜3亚组中对eGFR的影响存在交互作用。

4 结 论

综上所述，NLR与糖尿病肾病患者eGFR降低和UAE升高相关，NLR可能在糖尿病肾病方面有一定的潜在临床应用价值，但这种关系背后的机制尚不清楚，同时由于本研究纳入的人群数量有限、不能完全消除潜在因素的影响等局限性，仍需大量的研究进一步证实。