右美托咪定在心脏瓣膜置换术中对凝血功能的影响*

王 旭,刘胜群

(河南省人民医院麻醉科，郑州 450003)

心脏手术在体外循环下可导致一系列的炎性反应和凝血功能紊乱。有研究报道[1-2]，凝血系统和炎性反应之间有一定的关联作用,炎性反应可以激活凝血系统，因此在心脏手术中采取相关的保护措施依然是目前亟待解决的问题。右美托咪定是高选择性α2 肾上腺素能受体激动剂,在心脏手术中能减轻围术期应激反应和抑制炎性反应[3],在非心脏手术中对凝血功能和术后出血有一定的影响[4-5]，但是否能够影响心脏手术围术期凝血系统的功能，少见报道。本研究探讨右美托咪定在心脏手术中对凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年1-12月择期拟在全身麻醉下行心脏瓣膜置换术的患者60例，分为对照组(C组)和右美托咪定组(D组)，每组30例。纳入标准：(1)风湿性瓣膜病；(2)性别不限，年龄45～70岁，体重49～72 kg；(3)ASA分级Ⅱ～Ⅲ级，左室射血分数(LVEF)>40%。排除标准：(1)既往有心脏疾病手术史；(2)合并严重的肝、肾及凝血功能障碍，慢性炎症病史；(3)近期贫血及应用抗炎、抗血小板类药物。本研究已获本院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

麻醉前30 min肌内注射吗啡10 mg,入室后行心电监护，监测心电图、无创血压、脉搏氧饱和度及鼻咽温度，建立外周静脉通路，局部麻醉下行左桡动脉穿刺，用于监测有创血流动力学。麻醉诱导：静脉给予咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5～1.0 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg和顺式阿曲库铵0.2～0.3 mg/kg，气管插管后连接麻醉机行机械通气，吸入氧浓度50%～90%，氧流量1.5～2.0 L/min，潮气量6～10 mL/kg，呼吸频率10～14次/分钟，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35～40 mm Hg。麻醉诱导后，行右侧颈内静脉穿刺并置入三腔静脉导管，用于术中给药、监测中心静脉压(CVP)及采集血样。D组在麻醉诱导后静脉泵注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：10061434)1 μg/kg 10 min，随后以0.5 μg·kg-1·h-1的速率静脉泵注至术毕；C组泵注等容量的生理盐水。麻醉维持：吸入1.5%～2.0%七氟醚，间断静脉给予舒芬太尼、顺式阿曲库铵，维持平均动脉压(MAP)60～100 mm Hg、脑电双频指数(BIS)40～60。

手术均由同一组外科医生完成，均采用胸骨正中切口，切开心包显露心脏后，经静脉注射肝素3 mg/kg进行抗凝，并测定激活全血凝固时间(ACT)，ACT>480 s时开始体外循环(CPB)。CPB采用Sorin S5型体外循环机(德国索林公司)及Dideco EVO氧和器(意大利索林公司)，维持中等流量2.0～2.8 L·m-2·min-1，鼻咽温度32～35 ℃，红细胞压积(HCT)20%～25%和MAP 40～60 mm Hg。停止CPB后，经静脉给予鱼精蛋白中和肝素，肝素与鱼精蛋白比例为1.0∶1.5，并测定ACT值。常规留置胸腔引流管，充分止血后关胸。术后带气管导管送入ICU继续进行观察和监测，根据情况使用血管活性药物及补充血容量。待患者意识清醒，肌力恢复可，呼吸和循环动力学稳定后，拔除气管导管。

1.3 观察指标

分别于手术前(T0)、术毕(T1)、术后6 h(T2)时通过外周静脉或中心静脉采集血样，进行凝血功能检测，包括凝血酶原时间(PT)、血小板计数(PLT)、血浆纤维蛋白降解产物(FDP)水平；并行血栓弹力图(TEG)检测凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)、凝固角(α-Angle)、最大振幅(MA)、LY30；采用ELISA测定白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,ELISA试剂盒由瑞士Bochringer Mannhclim公司提供。记录手术时间、CPB时间及住院期间意外事件和严重并发症发生情况(肺栓塞、肝肾功能障碍等)。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者基本情况

术后24 h内C组有1例患者因出现严重低心排而排除本研究。两组患者一般情况各指标、手术时间及CPB时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组患者术后均无严重意外事件和并发症发生。

表1 两组患者一般情况各指标、手术时间及CPB 时间的比较

2.2 两组患者不同时点凝血功能和TEG参数比较

与T0时比较，C组T1、T2时PT、R、K、LY30增加,FDP水平升高，PLT、α-Angle、MA减小，差异有统计学意义(P<0.05)；D组T1、T2时PLT、MA减小，FDP水平升高，LY30增加，T1时PT、R、K增加，差异有统计学意义(P<0.05)。与C组比较，D组T1、T2时PT、R、LY30减少，FDP水平降低，T1时α-Angle增加，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时点凝血功能和TEG参数比较

2.3 两组患者不同时点血清炎症因子水平比较

与T0时比较，两组T1、T2时血清IL-6、IL-10和TNF-α水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与C组比较，D组T1、T2时血清IL-6、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时点血清炎症因子水平比较

续表3 两组患者不同时点血清炎症因子水平比较

3 讨 论

右美托咪定在心脏手术中应用的安全推荐剂量为首次量不超过1 μg/kg，随后以0.3～0.7 μg·kg-1·h-1速率输注，可维持循环动力学稳定，而且在心脏手术中以0.5 μg·kg-1·h-1速率输注可以减轻炎性反应。根据研究报道[3,6]，并结合预试验结果，本研究采用右美托咪定负荷量1 μg/kg 10 min泵注完成，维持量0.5 μg·kg-1·h-1泵注至术毕。

CPB下的心脏手术，由于凝血因子的消耗、术后血小板功能和纤维蛋白原水平降低、纤溶系统亢进等[7]，导致患者凝血功能障碍和围术期出血，因此采取监测和保护凝血功能措施至关重要。常用的心脏手术围术期凝血功能监测指标有传统的PT、PLT、FDP等，以及近年来逐渐应用于临床的TEG监测。TEG能动态反映凝血过程，较好地预测术后出血和合理使用血制品[8]，常用于心脏手术凝血功能的监测和指导输血。

有研究报道[9-10]，机体炎性反应可导致凝血功能紊乱，白细胞介素、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α等炎症因子释放，引起纤溶系统、外源性凝血途径激活及抗凝被抑制。TNF-α、IL-6 和IL-10分别是体内主要的炎症介质和抗炎因子，是反映机体炎症的敏感指标[11]。

大量临床和动物研究证实[12-14]，右美托咪定通过激动α2-受体而抑制炎性反应，达到对脏器及组织的保护作用。心脏手术在CPB下可引发全身性的炎性反应，而炎症介质参与炎性反应的发生、发展，其水平影响机体的预后情况。TNF-α、IL-6是重要的炎症介质，IL-10是体内主要的抗炎因子可抑制TNF-α、IL-6的释放，从而减轻炎性反应，CPB在引发TNF-α、IL-6释放的同时，也引发了抗炎因子IL-10的释放[15]。本研究显示，与C组比较，D组T1、T2时血清TNF-α、IL-6水平较低，IL-10水平较高，表明在心脏手术中静脉输注右美托咪定有抑制炎性反应、减少炎症介质产生的作用，这与既往的研究结果一致[6,16]。

炎症因子激活外源性凝血途径，造成大量凝血因子及纤维蛋白的消耗，导致机体凝血功能异常[9]，是造成术后出血的一个重要因素。本研究显示，与T0时比较，C组T1、T2时PT、R增加；与C组比较，D组T1、T2时PT、R减少。表明右美托咪定对凝血功能指标方面有一定的改善。炎症因子是凝血功能紊乱的启动因素，而右美托咪定减少炎症因子产生，因此可以推测，右美托咪定抑制炎性反应，稳定了外源性凝血途径，从而减少了凝血因子的破坏及纤维蛋白的消耗，而达到改善凝血功能的作用。

有研究认为右美托咪定可通过刺激血小板表面的α2 肾上腺素能受体而影响血小板功能[17]，也有研究认为炎性反应与血小板功能有一定的关系[18]。本研究显示，与T0时比较，两组T1、T2时PLT、MA均减小，两组之间T1、T2时PLT、MA比较无变化(P>0.05)。与以往研究结果不同的原因可能是本研究对象为CPB下的手术患者，因此，有关右美托咪定和PLT的关系及对PLT的影响，尚需进一步研究。FDP水平高低代表纤溶系统活动情况，K、α-Angle反映纤维蛋白指标，LY30反映纤溶系统活动水平，在本研究中FDP的变化情况和K、α-Angle、LY30变化情况有一定相关性，这和以往研究结果相似[19]。有研究表明[20-21]，纤溶系统活动水平与炎性反应有关。本研究显示，与T0比较，C组T1、T2时LY30、FDP水平增加，K增加、α-Angle减小；与C组比较，D组T1、T2时LY30较少、FDP水平较低，T1时α-Angle较大。推测可能是右美托咪定减少炎症介质的产生，从而阻断了纤溶酶原向纤溶酶的转变，抑制了纤溶系统的作用，减少了纤维蛋白的降解，这和既往报道[10]相符合。但右美托咪定抑制炎性反应与凝血系统、纤溶系统的变化关系与具体机制还需进一步研究。

有报道[10,22]认为炎症和凝血系统之间存在着相互作用，炎性反应引起大量凝血因子和纤维蛋白的消耗，IL-6、TNF-α等是影响凝血系统的重要调控因子，在凝血系统激活的启动和调节中具有重要意义。而CPB导致机体炎性反应和大量炎症介质产生，从而通过某些途径激活凝血系统，造成凝血功能和纤溶系统紊乱，导致了术后出血。本研究也表明了右美托咪定具有一定的改善凝血功能的作用。根据既往研究和本试验结果推测，右美托咪定是通过抑制炎性反应、减少IL-6、TNF-α等炎症介质的产生，从而减少凝血因子、纤维蛋白消耗，并抑制纤溶系统亢进，达到改善CPB下心脏手术围术期凝血功能的作用，这可能就是右美托咪定影响凝血功能的机制。

有研究[23-24]表明，创伤后的凝血功能障碍与炎性反应密切相关，而本研究对象是CPB下的瓣膜置换手术，因此，右美托咪定抑制应激反应减轻创伤、炎性反应，与凝血功能之间的关系，还需进一步研究。本研究仅限于瓣膜置换术患者的研究，而右美托咪定与凝血功能、纤溶系统的关系在其他类型心脏手术中，也尚需进一步研究证实。

综上所述，在CPB下的瓣膜置换手术中，右美托咪定对患者的凝血功能有一定的改善作用，其机制可能与抑制炎性反应、减少炎症介质产生有关。