中药联合TC方案治疗卵巢癌疗效及安全性的Meta分析

李宁杰 索玉平 田小娟 王 茜 高艳霞

1.山西中医药大学研究生学院，山西 太原 030000；2.山西省人民医院，山西 太原 030000；3.山西医科大学研究生学院，山西 太原 030000

卵巢癌是临床女性常见的恶性肿瘤，发病率在妇科肿瘤中排前三，占女性生殖系统恶性肿瘤的20%左右，死亡率却居首位，具有高死亡率、高复发率，而且早期不易被发现的特点[1]。卵巢癌早期手术治疗可达到较好的治疗效果，但大多数就诊时已处于疾病中晚期，因此选择以放化疗为主。目前紫杉醇联合卡(顺)铂作为化疗方案治疗卵巢癌，取得了较好的临床效果，但是治疗过程中耐药性及化学药物带来的副作用等问题也更加明显。化疗过程中产生的毒副作用不仅影响了患者的治疗效果并且降低了患者生活质量，且远期预后差[2]。因此，寻找增效减毒的联合方案至关重要。越来越多的研究发现，化疗过程中配合使用中药既能提高效果，又能减少毒副反应，增强人体正气及免疫力，成为改善愈后的关键。现代药理学研究[3]证实中药在抑杀卵巢癌细胞及预防晚期卵巢癌转移、减轻化疗的毒副作用、增强效果、提升免疫调节功能具有独特的优势，已成为常见的卵巢癌治疗联用药物。本次研究利用Meta分析对中药联合TC方案(紫杉醇+顺铂)治疗卵巢癌疗效及安全性进行了系统评价，以期为临床实践和理论研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索中国期刊全文(CNKI)数据库、万方数据知识平台、维普(VIP)数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed数据库、中国临床试验中心六大数据库，并人工检索相关会议、专业杂志等。检索时间为建库以来至2020年10月。检索方法：主题词与自由词相结合。中文检索词：“卵巢癌” “中药” “TC方案”为主题词。英文检索词：“ ovarian cancer” “Traditional Chinese medicine ” “TC solution”。

1.2 纳入标准 ①研究资料：随机对照临床实验(RCT)；②研究对象：经病理学/细胞学检查/影像学检查确诊为卵巢癌，FIGO分期为Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者，且无其他恶性肿瘤及重大疾病；③干预措施：治疗组给予中药联合TC方案，中药可为任何剂型，如；胶囊、汤药、丸剂等，疗程和剂量不限。对照组：给予紫杉醇和卡铂；④结局指标：总有效率(治愈、显效、好转) ，参照WHO实体瘤客观疗效评价标准[4]；次要结局指标为中医证候评分、胃肠道反应、白细胞降低及其他毒副反应等。不良反应必须按肿瘤治疗毒性反应评价标准，分为 0 度(无) ，I 度(轻度毒性) ，II 度(中度毒性) ，III 度(重度毒性) ，IV 度(严重威胁患者生命)。

1.3 排出标准 ①非随机对照临床试验；②同一作者重复发表的研究；③数据资料不全或错误；④研究设计方法模糊或错误。

1.4 文献质量评价 采用 Cochrane 手册的质量评价标准[5]判定。由 2 名研究者分别进行，如发生分歧，由第3名研究者判定。评价指标：随机方法、分配隐藏、 患者研究者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.4进行Meta分析。二分类数据以比值比(OR)为效应量，以P<0.1 和 95%可信区间(CI)作为有统计学差异的标准，首先对纳入研究进行异质性检验，若I2≤ 50%则无统计学异质性，可以采用 Meta分析合并效应量；若I2≥ 50%则应探讨产生异质性的原因，并进行敏感性分析。以直观漏斗图进行偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索流程 按照制定的文献检索策略，初步得到文献259篇，剔除重复得到179篇，通过阅读全文排除非RCT试验、研究资料不符合、结局指标不一致文献，最终得到符合标准文献17篇。文献筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 共纳入文献17篇，纳入研究的基本特征，见表1 。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 对纳入研究的质量方法学评估如图2、图3 所示，纳入研究的试验组与对照组的基线数值均无统计学差异，偏倚风险达到低度，质量较高。有5篇采用了随机数字法，11篇采用了随机分配，但未明确分配方法。所有文献均未提及分配隐蔽、盲法、选择性报告等其他问题。

图2 文献质量评估占比图

图3 文献质量评估示意图

3 Meta结果分析

3.1 总有效率 共纳入研究的16篇文献，经过异质性检验，I2=0%<50%,且P=0.60>0.1。提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，可选择固定效应量进行分析。分析显示，16个研究汇总OR=2.62，95%CI为2.03～3.39(如图4所示)，具有统计学意义。表示中药联合TC方案治疗卵巢癌的有效率优于单纯使用TC方案。

图4 总有效率森林图

3.2 中医证候疗效 共纳入研究的10篇结局指标都包含中医证候评分或者中医证候疗效比例，经过异质性检验，I2=0%<50%,且P=0.76>0.1。提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，可选择固定效应量进行分析。结果显示，10个研究汇总OR=2.67，95%CI为1.91～3.74(如图5所示)，具有统计学意义。表示中药联合TC方案在卵巢癌的治疗中，对于改善腹痛、纳差、神疲、面色晦暗等中医证候有效率优于单纯使用TC方案。

图5 中医证候疗效比例森林图

3.3 消化道反应 共纳入有12篇对消化道反应有报道，异质性检验显示I2=22%<50%,且P=0.22>0.1 ,提示无异质性，选择固定效应量进行分析。结果显示，12个研究汇总OR=0.29，95%CI为0.20～0.40(如图6所示)，具有统计学意义。表示中药联合TC方案治疗卵巢癌对于缓解或者改善消化道反应优于单纯使用TC方案。

图6 消化道反应发生率森林图

3.4 白细胞降低 共纳入10篇对白细胞降低有报道，异质性检验显示I2=20%<50%,且P=0.26>0.1 ,提示无异质性，选择固定效应量进行分析。结果显示，10个研究汇总OR=0.25，95% CI为0.17～0.37(如图7所示)，具有统计学意义。表示中药联合TC方案组在卵巢癌的治疗中，对于改善白细胞降低优于单纯使用TC方案。

图7 白细胞降低发生率森林图

3.5 其他毒副作用 共纳入12篇对其他毒副作用有报道，其中有9篇(胡海娟、周琴、方莹、王小毛、林琪、程堃、韩凤娟、毛惠、韩俊)记录治疗组与对照组血尿、感染、血小板减少、脱发的发生率均得出P<0.05,差别有统计学意义，得出结论中药联合TC方案组的毒副反应比率低于对照组。有3篇(刘洋、王彬彬、蒋琼)记录中药联合TC组方案组与对照组骨髓抑制、脱发、感染的发生率均得出P<0.01，两组之间存在明显差异，得出结论中药联合TC方案组可以预防或降低化疗带来的副作用。汇总12篇文献中的毒副作用发生率，可得出中药联合TC方案可有效降低或改善化疗过程中的毒副作用发生率。

3.6 发表偏倚分析 总有效率比较的倒漏斗图(如图8所示)，显示结果发现各研究散点基本位于中线两侧，漏斗图稍不对称意味着本次研究不存在明显的发表倚。

图8 总有效率漏斗图

4 讨论

中医古籍文献中并无卵巢恶性肿瘤这一病名，根据卵巢癌的发病机制和临床表现结合历代医家的描述，将其命名为“癥瘕”最能概括此疾病，也被后世所认可[23]。关于癥瘕最早的记载出自于《黄帝内经》，随后在《难经》中也有一定的论述。其最为类似卵巢癌记载的古文献如《金匮要略》：“妇人宿有癥病,经断未及三月,而得漏下不止,胎动在脐上者,为癥痼害。”张仲景在《金匮要略》中制定了桂枝茯苓丸以消妇人癥积，给后世之启蒙，揭开了后世治疗妇人癥瘕的帷幕，也为当今卵巢癌的治疗提供了重要的理论依据和用药参考。

卵巢癌早期一般无自觉症状，由于肿瘤位于盆腔深部且缺乏有效的筛查手段和预防措施，大多数患者发现时已处于中晚期[24-25]。虽然紫杉醇联合铂类药物已成为治疗卵巢癌的一线化疗方案，但化疗产生毒副作用及耐药性问题，仍需要探究减毒增效的新方法[26]。近年来，许多研究人员发现中药里的有效物质可以被用来抑杀多种恶性肿瘤细胞[27]，减少药物引起的不良反应，还可以增加放化疗药物的疗效，逆转肿瘤细胞的耐药性[28]。本次研究结果显示，中药与TC方案联合使用可提高卵巢癌治疗效果，不仅能降低恶心呕吐及白细胞减少、骨髓移植等症状，而且对于血尿、感染、肌肉酸痛、脱发的发生率均有所降低。近年来中医药治疗卵巢癌显现出较好的效果，且给药方式多元化及副作用小，为大多数患者所接受，也为临床卵巢癌治疗耐药问题的解决提供更多选择。

综上所述，目前有限的证据证明其联合治疗对于临床症状及提高患者生存质量等方面的作用是肯定的，但是由于纳入研究的质量数量有限，仍需大规模、多中心、前瞻性、随机双盲对照试验进一步补充验证。