增强CT影像组学术前预测胃肠道间质瘤危险度分级的价值

董婷宇，刘峰，汤林梦，杨飞，马永青，崔书君*

1.河北北方学院研究生院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院医学影像部，河北 张家口 075000；*通信作者 崔书君 hbzjkcsj@126.com

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）具有多样的生物学行为以及无法判定其良恶分界的特点[1]，GIST患者易复发转移，并且临床上不易制订准确的危险度分级[2]。甲磺酸伊马替尼是GIST的靶向治疗药物，术前可以缩小病灶，降低术中风险，术后可以延长无复发生存期、稳定转移性病情[3-4]；但由于其潜在的毒性作用和治疗成本，目前临床上推荐用于危险度分级中危、高危患者，因此明确GIST个体患者的危险度分级尤为重要。GIST危险分级目前依据病理及免疫组化结果，操作有创且容易诱发并发症。CT检查是术前诊断GIST最常用的方法，从CT图像提取的纹理特征具有无创、客观、可重复的优点，多数研究者选取图像纹理的一阶统计量特征，探究一阶纹理与GIST危险度分级的关系，但纹理参数间多重共线性较为严重，不能很好地作为独立影响参数。通过构建模型可以在一定程度上降低共线性，使术前能够较为准确地评估与预测肿瘤生物学行为[5-6]。本研究基于GIST增强CT图像的影像组学标签联合临床资料建立诊断模型，探讨该模型术前预测GIST危险度分级的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2014年1月—2020年10月河北北方学院附属第一医院行腹部CT平扫及增强扫描的GIST患者122例。纳入标准：①在本院行肿瘤切除术、住院病历资料完整。②术后病理及免疫组化确诊为GIST。病理报告中描述有病灶大小、核分裂象计数、病变部位，有CD34、CD117、DOG-1、Ki-67表达情况；并标明具体的危险度分级。③术前行CT平扫及增强检查。排除标准：①术前接受过靶向治疗。②已出现复发和（或）转移。③合并全身其他恶性疾病。以术后病理结果为标准，将极低危与低危视为低风险，中危与高危视为高风险，分为低风险组53例，其中男25例，女28例，中位年龄68（39，80）岁；高风险组69例，其中男27例，女42例，中位年龄64（35，82）岁。将122例患者按照7∶3的比例随机分为训练组86例（高风险49例，低风险37例）和验证组36例（高风险组20例，低风险组16例）。本研究经河北北方学院附属第一医院伦理委员会批准（编号：K2020152），免除患者知情同意。

1.2 CT检查 采用Aquilion ONE 320排CT机行腹部扫描，检查前4 h禁食。扫描参数：管电压120 kV，Sureexposure 3D自动调制管电流。增强扫描检查时，等渗对比剂采用碘克沙醇（320 mgI/ml），以3 ml/s经肘静脉团注。在30 s、60 s、180 s时分别采集三期图像，层厚5 mm。动脉期CT图像以DICOM格式导出。

1.3 危险度病理学分级标准 采用美国国立卫生研究院（NIH）2008改良版[7]，见表1。

表1 GIST的改良NIH标准

1.4 影像组学特征提取与筛选 由2名放射科主治医师采用盲法阅片并共同讨论，利用Matlab R2018b软件选取动脉期图像肿瘤病灶中除囊性、坏死、空腔外的最大层面以及与之相邻的2个层面，沿肿瘤轮廓并避开与正常组织间的交界手动勾画感兴趣区（ROI），见图1。分析结果为3层ROI平均值。共提取55个特征参数（表2）。

表2 提取的影像组学特征名称及其部分子特征名称

采用R 4.0.3软件中corrplot函数对训练组特征参数进行相关性检验，当特征参数之间存在严重多重共线性时，选择Lasso算法对其进行降维，可将部分参数的回归系数抑制为0，再通过Lasso算法下十折交叉验证完成参数筛选，并将获得的参数纳入逻辑回归模型建立影像组学标签。

1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0软件对影像组学标签、患者一般资料进行统计分析。分别定义性别为：1=男；2=女。病变部位：1=胃；2=非胃。Ki-67表达情况：1=≤5；2=＞5。患者影像组学标签、年龄等指标中符合正态分布者以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU检验；患者性别、病变部位和Ki-67的表达情况以例（%）表示，采用χ2检验比较高风险与低风险间的差异；采用Spearman相关分析评价影像组学标签、患者一般资料与风险分级的相关性，P＜0.05表示有统计学意义。

将影像组学标签联合在两组间有显著差异的临床资料建立用于预测GIST危险度分级的模型。分别将影像组学标签与预测危险度分级模型纳入逻辑回归方程，计算各自的曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度。采用Hosmer-Lemeshow检验预测模型的拟合优度，P＞0.05表示模型拟合良好。

2 结果

2.1 特征参数降维筛选 当达到软件默认最大运算次数100时，λ=0.000 027，收敛最优解未出现，此时筛选出38个系数不为0的特征参数（图2A）。通过十折交叉验证计算得最优λ=0.143 2，当λ=0.143 2时，获得最佳特征参数（图2B），选择一阶统计量中的熵（Entropy）与灰度游程矩阵中的长游程高灰度因子（Long Run High Gray-Level Emphasis）建立影像组学标签，其特征系数分别为0.219、3.960×10-8。

2.2 患者一般资料 高、低风险组间影像组学标签、病变部位、Ki-67表达水平差异有统计学意义（P＜0.05），训练组AUC分别为0.853、0.620、0.752。两组患者其他一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。训练组GIST风险分级与影像组学标签、病变部位、Ki-67表达水平呈显著正相关（r=0.605、0.253、0.500，P＜0.05）。

表3 高风险组与低风险组GIST患者影像组学标签及临床资料比较

2.3 模型的建立与检验效能评估 建立影像组学标签联合病变部位及Ki-67表达情况预测GIST危险度分级的模型。该模型训练组的AUC、敏感度、特异度分别为0.930（95%CI0.876～0.984）、95.9%、81.1%，较影像组学标签[AUC、敏感度、特异度分别为0.853（95%CI0.774～0.932）、79.6%、81.1%]、患者一般资料[病变部位、Ki-67表达情况的AUC、敏感度、特异度分别为0.620（95%CI0.501～0.738）、42.9%、81.1%，0.752（95%CI0.647～0.858）、69.4%、81.1%]独立鉴别风险分级的检验效能显著提高。采用Hosmer-Lemeshow检验显示预测模型的检验值为0.256（P＞0.05），表示预测模型拟合良好。验证组的AUC、敏感度、特异度分别为0.919（95%CI0.825～1.000）、85.0%、87.5%，见图3。

3 讨论

GIST的发病机制与KIT或PDGFRA突变驱动有关[8]，甲磺酸伊马替尼作为特异性的相关靶点突变蛋白抑制剂[9]，在改善GIST患者存活率的同时，也会产生各种副作用[10]。低风险GIST通常预后良好，使用靶向药物作为辅助治疗会增加过度治疗的风险，因此术前把握患者风险度分级对预测预后以及选择治疗方案至关重要。目前，危险度分层结果需进行活检获得，操作有创，且可能在操作中引起肿瘤破裂，增加肿瘤播散的危险[11]。此外，肿瘤大小可能因标本处理过程出现误差，核分裂数需要观察者对细胞进行主观评估，因此危险度分级结果易受主观因素影响。CT具有可定位、可测量、可诊断等优点，在术前靶向治疗方面有重要价值[12]，已作为GIST术前影像学检查中最常用的方法[11]。随着影像组学的发展，通过评估整个肿瘤内部异质性以及周围微环境，可甄别出一些常规影像检查不敏感的信息[13]。本研究选择具有可及性与普适性的CT图像作为基础影像资料，提取增强CT扫描的肿瘤内部特征信息，用于探寻GIST危险度分级情况。

3.1 影像组学标签与GIST危险度分级的关系 通过软件在GIST增强CT动脉期的图像中提取到4类影像组学特征，包含55个子特征。由于ROI常出现囊性、坏死、空腔导致层面勾画不完整，且仅选择最大及相邻的3个层面，因此无法获得准确的形状特征信息，故排除此类影像组学特征。由相关系数热图可知特征参数之间存在严重的多重共线性，因此采用Lasso算法对其降维，再通过十折交叉验证完成参数筛选，并将获得的参数纳入逻辑回归模型建立影像组学标签。熵分属一阶统计量，熵值较大时，表示图像纹理无序且复杂，所含信息更丰富，像素分布的随机性更大。高阶纹理特征包括灰度共生矩阵与灰度游程矩阵等，反映空间、距离等综合信息，可补充一阶纹理特征的不足。长游程高灰度因子分属灰度游程矩阵，主要反映肿瘤内部灰度的粗糙度和集中度[14]。本研究从GIST病灶中所筛选的影像组学标签，与风险度分级呈显著正相关，表明高风险肿瘤内部纹理复杂、分布随机，可能由于风险高的肿瘤通常体积大、生长速度快，中心组织血流供应不足，发生坏死、破裂和出血的概率更高。而高风险肿瘤内部灰度的粗糙度与集中度较高，推测可能由于增强后进入不同风险度肿瘤供血血管的碘剂含量不同，使像素值发生改变，成为区分GIST风险分级中较有意义的评估因素。

3.2 临床资料及预测模型与GIST危险度分级的关系既往研究表明，Ki-67表达水平可以作为GIST的重要预后因子[15]，其过度表达与高风险呈显著正相关[16]，可能由于Ki-67作为已确定的细胞增殖标志物，与多种肿瘤预后不良密切相关[17-18]。而肿瘤发生部位可以作为GIST复发因素的独立预测因子[19-20]，被新纳入改良的NIH标准。鉴于单一的特征参数无法全面、连续、准确地预测危险度分级，而临床资料可能为影响肿瘤恶性程度风险的独立因素，本研究联合肿瘤发生部位与Ki-67表达情况建立预测GIST危险度分级的模型。经计算肿瘤发生部位、Ki-67表达水平可以较好地鉴别高、低风险组间的差异，与文献报道基本一致[15-17]。预测模型较影像组学标签、患者一般资料各自独立鉴别风险分级的检验效能均显著提高，且验证组显示模型泛化能力较好，具有临床意义。

3.3 GIST危险度分级与肿瘤复发及转移风险的关系2008年改良的NIH分级系统可以较为准确地评估肿瘤复发及转移风险[21]。依据既往研究报道[7,11]，本研究将极低危、低危视为低风险，中危、高危视为高风险，在探讨模型术前预测危险度分级价值的同时，为临床评估复发与转移风险提供更多的诊断依据。

3.4 研究的局限性 本研究纳入样本量小，且有偏倚，在后续研究中需扩大样本量并平衡偏倚。另外，本研究评估模型效能时仅使用逻辑回归方法，有待比较其他算法，探寻更好的评估效能方式。

综上所述，基于增强CT影像组学联合临床资料建立的模型对GIST危险度分级具有一定的预测价值，可以提供患者预后信息，并辅助临床指导患者选择最佳治疗方式，最大程度地减轻患者的医疗负担。