运动通过内源性大麻素系统调控情绪和脂代谢的研究综述

马临原 沈世杰 刘娇 徐国琴

(广州体育学院 广东广州 510500)

肥胖症和抑郁症是具有重大公共卫生影响的常见疾病，近年来发展日趋严重，成为当前社会面临的重要问题。肥胖已成为一种流行病，正在影响发达国家和发展中国家的人群健康水平［1］。在全球范围内，约有20亿人体重增加，约6.41亿人肥胖。证据表明，体重过重的人的后代更容易肥胖［2］。且肥胖与心血管疾病、糖尿病，甚至抑郁症等多种疾病的发病率增加有关［3］。肥胖症和抑郁症互为影响，往往在个体内部同时发生，其中一种疾病的存在会增加罹患另一种疾病的风险［4］。运动是治疗肥胖症的有效干预方式，对抑郁症的治疗也能够产生极好的效果，但其机制还未完全明了。近年来研究发现，运动可以通过调控内源性大麻素系统（ECS）对肥胖症和抑郁症产生有利影响。ECS可以调控机体多种中枢和外周生理过程，包括能量代谢、情绪、神经疼痛、学习、记忆、应激、癌症、骨代谢等，且不同的运动方式、强度和时间不同，激活程度也存在一定的差异，能够直接影响运动治疗肥胖和抑郁症的效果。

该研究通过在中国知网、Pubmed 网站，以内源性大麻素、肥胖、脂代谢、抑郁症、情绪等中文关键词，和endocannabinoids、obesity、lipid metabolism、depressive disorder、emotion 等英文关键词进行检索，对运动通过内源性大麻素系统调控情绪和脂代谢的相关内容进行综述，以期为运动调控情绪、脂代谢疾病干预靶点和运动量的选择提供理论依据和参考。

1 内源性大麻系统的组成和其功能

大麻素是一类植物衍生或合成化合物，包括存在于大麻植物中的草本大麻素或可能对经典大麻素受体（CBR）起作用或不起作用的合成类似物［5］。对应产生的内源性物质称为内源性大麻素（eCB）［6］，它遍布全身，并且参与调控人体多种生理活动［7］（见图1）。在人体中，内源性大麻素在膜脂中由长链多不饱和脂肪酸按需合成，并以自分泌、旁分泌的方式作用于细胞［8-9］，在突触间隙从突触前膜或突触后膜释放，沿逆行方向移动，以结合突触前膜末端的CBR［10］。

图1 内源性大麻素系统对人体生理活动的多种影响

内源性大麻素主要包括AEA、2-花生四烯酸甘油（2-AG）、油酰乙醇胺、N-花生酰多巴胺、棕榈酰基乙醇胺和硬脂乙醇酰胺等［11］。eCB 是一种脂肪酸，它不会在细胞中积累，但与钙水平的升高有关，并被单甘油三酯脂肪酶迅速降解［12］，其主要的配体是AEA和2-AG。AEA是由n-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D（NAPE-pld）水解其直接前体n-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺（NAPE）合成的，而2-AG 主要是由双酰基甘油脂肪酶（DAGL）水解含有aa的双酰基甘油（DAG）产生的。主要降解酶脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和单酰甘油脂肪酶（MAGL）分别促进AEA 和2-AG 的降解。其受体包括CB1［13］和CB2［14］，它们都属于G 蛋白偶联受体（GPCR）家族。CB1 对能量代谢的控制不仅限于中枢神经系统，它也在脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺、肾脏和胃肠道等外周器官中表达［15］。关于CBR2 受体，它最初被归类为外周CB 受体，它在脂肪组织、肌肉、肝脏、脾脏、睾丸和免疫系统细胞中表达［16］。CBR2 受体也存在于神经元和星形胶质细胞中［17-18］，尽管程度低于CB1R 受体，尤其是在小胶质细胞中，但CBR2 受体发挥重要的神经保护和抗炎作用，因此已成为神经退行性疾病的潜在靶标［18］。

内源性大麻素系统（ECS）是由内源性大麻素配体、受体以及参与调控的合成酶、降解酶、转运蛋白等成分组成的神经调节系统。ECS 的作用受到严格调节［19-20］，在信号传导的过程中，因配体的分解，其作用迅速减弱。

2 肥胖的成因及ECS对脂代谢的作用

2.1 肥胖的形成原因及其干预

肥胖的发生可能是由于几种途径的改变导致的，主要包括：（1）稳态和享乐饮食行为，即大脑中食欲中枢的紊乱导致饮食行为异常；（2）脂肪细胞分化和脂肪积累；（3）能量消耗不平衡，导致积累肝脏脂肪和肌肉组织中多余的脂肪。总的来说，肥胖是一种复杂的疾病，与大脑、脂肪组织和肝脏中表观遗传调控的代谢途径的破坏有关［21］。在肥胖人群中，脂肪组织会产生与慢性炎症反应相关的氧化应激，导致激素和脂肪因子的释放失衡，引起身体失去平衡以及发生糖尿病等合并症的倾向［22］。

现在治疗肥胖症的方法有很多种，包括改变运动及生活方式、饮食干预、中医针灸按摩和药物干预。具体来讲，就是可以通过运动、膳食补充剂［23］，食用菌［24］，间歇性进食［25］，刺激穴位加快新陈代谢，抑制食欲以及使用减肥药物［26］等方法，甚至还可以通过切除部分胃的减重手术达到治疗肥胖的目的［27］，其中运动治疗是减肥干预治疗中最有效、最不易反弹的方式。

2.2 ECS对脂代谢的作用

2.2.1 ECS和肥胖症

ECS 作为预防肥胖和相关合并症的有效治疗方法，已经获得了相关学者的一致认可［28］，被认为是能量稳态的重要调节剂。研究发现，循环2-AG水平与体重指数（BMI）和体脂率等肥胖指标呈正相关，也与血脂水平呈正相关。与瘦人相比，肥胖个体的循环AEA和2-AG水平更高，外周组织（包括肝脏、肌肉、脂肪）以及中枢组织（尤其是下丘脑）的ECS 效应升高［12，29］。Engeli等人［30］发现肥胖人群皮下脂肪组织中二酰基甘油脂肪酶α（DAGLα）表达增加，而n-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D（NAPE-pld）表达不增加，它们分别是2-AG和AEA 合成酶，并且分别分解2-AG 和AEA 降解酶的单酰甘油脂肪酶（MAGL）和脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的基因表达减少。CB1R 存在于胃肠道、脂肪组织、肝脏和肌肉中，主要促进代谢［31］，AEA 和2-AG可通过刺激CB1R受体来调节实验动物的饥饿感［32］。

大脑中ECS的激活可削弱胰岛素抑制肝葡萄糖产生和脂肪分解的能力。正常情况下，胰岛素可以在下丘脑中基底层中产生一个信号，该信号通过支配WAT的下行神经元通路来抑制脂肪的分解［33-34］。然而，在ECS效应升高的状态下，ECS可能作为突触传递的逆行抑制剂而削弱下丘脑的胰岛素作用，即使在没有受损的细胞内，胰岛素信号传导也可能如此［35］。研究发现，ECS 和胰岛素信号通路之间的作用可能是相互的，因为胰岛素治疗会导致白色脂肪细胞2-AG和AEA水平降低，同时ECS 降解酶的mRNA 表达增加，ECS 合成酶减少［36］，下丘脑调控内源性大麻素还会导致外周胰岛素抵抗。在高胰岛素血症患者中，CB1R可以通过阻碍胰岛素在肝脏的作用来破坏葡萄糖吸收，进而抑制血糖［35］。CB1R 受体信号在刺激热量摄入和能量平衡中起着重要作用［37］。因此，内源性大麻素的促食作用似乎依赖于CB1R 受体的作用。CBR2 具有抗炎功能，已证明CBR2 对肥胖具有保护作用［38-39］；但其作用很少被研究，并且研究结果存在争议，因而CBR2 在肥胖中的潜在作用有待进一步研究。

2.2.2 CB1受体和脂代谢

早在2003 年研究团队发现脂肪组织中存在CB1R［40］，且其在分化脂肪细胞中的表达高于未分化脂肪细胞［36］，提示ECS 对脂肪组织功能的直接作用。去甲肾上腺素通过对交感神经的刺激可以促进白色脂肪（WAT）棕色化和棕色脂肪（BAT）的产热增加，而CB1R可以通过G蛋白的作用，抑制腺苷酸环化酶，阻止细胞内cAMP 的产生，进而降低WAT 和BAT 的产热活性［41］。此外，CB1R 还可以通过抑制AMPK 的磷酸化，进而减少线粒体的生成，阻止WAT 细胞的褐变［42］，因此，CB1R 有助于脂肪的储存。利莫那班是CB1R 的一种抑制剂，可通过刺激棕色T37i脂肪细胞，增加产热和氧气消耗、促进细胞内脂肪分解［43］。

除了降低脂肪产热外，eCB 可通过肝脏中的CB1R介导的胰岛素信号传导和抑制的作用引起小鼠饮食诱导的胰岛素抵抗，表明CB1 拮抗剂在治疗代谢疾病中的潜在功效。Osei-Hyiaman等人［44］通过对肝脏特异性CB1 基因敲除（LCB1-/-）小鼠进行高脂饮食喂养后发现，其肥胖程度与正常喂养的野生型小鼠相似，并未导致肥胖的产生，而与高脂饮食喂养的野生型小鼠相比，其脂肪变性、高血糖、血脂异常、胰岛素和瘦素抵抗的程度更低。这也证明了eCB 介导的肝CB1R 的激活会促进饮食诱导的肥胖以及相关的激素和代谢变化。因此，通过CB1R 治疗肥胖，可以选择性地靶向治疗脂肪肝、葡萄糖稳态受损和血脂异常，以最大限度地减少治疗肥胖相关疾病期间非选择性CB1 阻断的精神副作用。

3 抑郁症的成因及ECS对情绪的影响

3.1 抑郁症的形成原因及其干预

抑郁症是世界上最普遍的精神疾病之一，影响全球4.4%的人口［45］，特征是情绪低落，失去兴趣、快乐，精力减退，是导致残疾的五个主要原因之一，也是全球全因死亡率的主要原因。与普通人群相比，抑郁症患者的预期寿命缩短，生活质量和心肺健康状况较差［46］，且常患有肥胖、心脑血管疾病、糖尿病、肠易激综合症和某些类型的肿瘤［47］。压力性生活经历，尤其是早期生活压力，会通过DNA 甲基化和mRNA 调控对这些风险基因进行表观遗传修饰，从而对这些基因的表达产生持久的影响，进而导致大脑结构和功能的改变，最终增加对这些风险基因的易感性［48］。

现在对抑郁症的治疗包括药物治疗、心理治疗和物理治疗（电休克疗法、经颅磁刺激、运动治疗）等［49］。但药物治疗会对胃肠道产生不同的副作用（如恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、消化不良、厌食、食欲增加和口干）［50］，电休克疗法现被认为是最佳的临场实践方法，但也有其副作用，最常见的就是头痛、恶心、肌痛和发作后精神错乱，而最严重的是心血管副作用，并且认知副作用尤其是健忘症，一直是质疑该治疗方法的焦点［51］。但运动治疗方案不同于以上治疗，其副作用鲜有报道，同时，它也是一种促进机体自身主动恢复的治疗方法，可选择的运动类型也较多，包括有氧运动［52］、抗阻运动、身心运动（如正念、气功、太极、瑜伽）等［53］，医生可根据患者运动的喜好制定有针对性的运动处方。

3.2 ECS与抑郁症

虽然有广泛的证据表明ECS参与了精神疾病的发生和发展，但目前的研究仍处于初步阶段。内源性大麻素系统的紊乱可能是各种精神疾病的基础，包括精神病和情绪障碍［54］。通过对ECS影响焦虑、抑郁、神经发生、奖赏、认知、学习和记忆的研究发现，剂量不同其效果也不同，低剂量与高剂量会产生相反的效果［55］。ECS 还可能调节神经递质的突触传递，如中皮质边缘多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸、阿片肽和氨基丁酸，这些在情绪和行为控制中发挥着重要作用［56］。

无论是基因敲除ECS的组成部分，还是药物拮抗，都会导致啮齿类动物抑郁样行为的增加［57］。在慢性精神分裂症患者大脑内的多个区域都发现，CB1 的表达和功能出现了失调［58-59］。并且，不同程度抑郁症患者血清eCB水平也不一样。Hill等人［60-61］研究发现，与健康对照组相比，未经药物治疗的重度抑郁发作患者血清中AEA 和2-AG 水平较低，而未经药物治疗的轻度抑郁患者血清AEA升高，但2-AG却没有升高。此外，CB1R 长期在较低程度上的表达会促进抑郁症的发作［62］。整体来说，当ECS处于较低水平时，会引起情绪方面的问题。

4 运动通过调控ECS对情绪和脂代谢的影响

4.1 运动通过调控ECS对情绪的影响

运动对心理有许多好处，其中包括减少压力、紧张、焦虑和抑郁。研究表明，在对健康成人［63-64］和重度抑郁症患者［65］的慢性影响中，一次急性锻炼可以改善几分钟到几小时的各种情绪状态。虽然导致这些结果的具体神经生物学机制仍不清楚，但在动物和人类中的研究表明，由急性锻炼激活的ECS 可能在其中发挥了重要作用，机体对运动的各种心理反应以及运动行为都依赖于eCB信号［66］。

有多项研究都表明，急性运动会增加循环中的eCB［67-69］。Meyer 等人［67］发现，在女性抑郁症患者中，中等强度的运动会提高AEA 的水平，并且在中等强度运动后的10min和30min，eCB的变化仍能改善情绪，且可能会持续更长时间。Dubreucq等人［67］也有相似的结论，与运动前相比，自选有氧运动（即根据自己喜好选择运动方式）和规定有氧运动都引起了积极的情绪改善，但焦虑、抑郁、整体情绪障碍的变化在自选运动条件下更大。并且自选运动和处方运动均可显著增加循环eCB，但2-AG 浓度的变化与自选运动条件下的抑郁、紧张和总情绪障碍的变化呈负相关，而AEA的变化与规定条件下的强度变化呈正相关［68］。在动物研究中发现，若在运动前阻断或突变CB1受体，可消除急性运动中抗焦虑的作用。这表明，作用于CB1 受体的通路有调控情绪的作用。

4.2 运动通过调控ECS对脂代谢产生的影响

肥胖是多种慢性病之源，对全球造成严重威胁，ECS在参与肥胖代谢病理的发病机制中起着至关重要的作用［68］。运动是减脂的有效手段，且长期运动可以通过调控ECS对脂代谢产生有利影响。有动物实验表明，慢性和急性体力活动（如跑步、游泳等有氧运动）或结合适当的热量限制对eCB 信号有积极影响，且能改善脂代谢，如体重减轻、腰围下降和内脏脂肪组织百分比下降，改善胰岛素信号和降低血脂［69］。目前的研究还发现急性有氧运动后，棕榈酰乙醇酰胺（PEA）和油酰乙醇酰胺（OEA）显著增加［68］。虽然PEA 和OEA 由于不与CBR结合而未被归为真正的eCBs，但它们都是n-酰基乙醇胺，与AEA 具有相同的合成和降解机制［70］。Gamelin 等人［71］研究发现，12 周的跑步训练可显著降低饮食诱导的肥胖大鼠趾长伸肌中的AEA和比目鱼肌中的2-AG。杨钦［72］也发现肥胖小鼠通过长期的低氧训练，可以有效逆转因肥胖而过度激活ECS 的状态，使肥胖小鼠全天的呼吸商都有所升高，非脂类物质（主要为糖类的有氧氧化）供能比例增多，从而改善代谢，提高有氧能力，这种改善脂代谢的作用有可能是通过影响CB1→SREBP-1/PPARγ通路来实现的［73］。

总的来说，在运动调控脂代谢方面，短期的急性运动可以激活ECS系统，但是经过长期的运动训练，可以逆转因肥胖而激活的ECS，进而改善脂代谢。

4.3 运动通过调控ECS对情绪和脂代谢的影响机制

许多科学证据表明，抑郁症和肥胖症并不是互相独立的，且在腹部肥胖与抑郁之间的联系更强。与非肥胖者相比，代谢良好的肥胖者患抑郁症的风险仅略有增加，腹部肥胖患者代谢失调程度与患抑郁症的风险紧密相关［4］。

ECS 作为多效调节剂，对肥胖症和抑郁症都会产生影响，并且其激活程度对脂代谢和情绪影响有相反的调节作用，当其过度激活时会促进脂肪合成，但过于抑制又会引起精神疾病。如长时间服用CB1抑制剂利莫那班来降低ECS 的过度激活导致的肥胖症时，会产生抑郁症的副作用。而运动不同于药物治疗，合理的运动能产生多种调节机制，从而全面促进机体的健康。因此，不论是治疗脂代谢综合征，还是抑郁症，合理的运动都有着药物治疗等其他治疗方法所不能替代的优势。

综合以上研究发现，不同持续时间的运动会对这两种疾病产生不同的影响，短期运动会迅速激活ECS，而长期运动会相对减弱该系统（见图2）。在通过长期运动来达到减脂的目的时，因运动过程中分泌了大量的多巴胺、内啡肽等使人快乐的物质，所以并没有因抑制ECS 而使人产生抑郁的现象。经过长期运动后，2-AG、AEA和CB1R的下降抑制了ECS，该系统的抑制能有效起到减少脂肪合成，增加脂肪产热，增加胰岛素敏感性的作用，进而起到减肥的作用。但在运动治疗抑郁症方面，短期运动能增加循环中AEA 和2-AG，激活ECS，并且在强度的选择上，应该选择中等强度及以上的运动。研究表明，运动强度过低不能有效起到改善情绪的作用。

图2 运动通过调控内源性大麻素系统改善肥胖和抑郁症的作用机制

5 结语

肥胖和抑郁症已成为当前社会面临的重大问题，并且两种疾病相互促进影响。目前对其机制的研究还不完善。近年来研究发现，ECS 同时影响了肥胖和抑郁症的发生与发展。通过不同的运动方案调控内源性大麻素系统可对肥胖和抑郁症产生不同的治疗效果，长期运动可以抑制内源性大麻素系统，进而改善脂代谢，起到减脂的作用；短期运动可以激活内源性大麻素系统，起到抗焦虑和抗抑郁的作用，但要注意的是运动强度的选择，必须是中等及以上的运动强度才能起到改善情绪的作用。