替诺福韦抗乙型肝炎病毒应答临床相关因素分析*

李松龙，茹仁萍，王 琦，许海生，余丽霞

（浙江省杭州市西溪医院药剂科，浙江 杭州 310023）

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）属无环核苷（酸）类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）具有强效低耐药的特点，是慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的常用药物［1-2］。据报道，健康受试者体内的TDF 血药浓度存在明显差异［3-12］，服用TDF后乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性CHB 患者的临床疗效优于HBeAg 阳性的CHB 患者［1-2］，提示TDF 的临床应答与血药浓度和HBeAg 水平可能相关。本研究中结合临床治疗实际，纳入晚间服用TDF 的CHB 患者，回顾性评价TDF 抗HBV 应答与患者代谢相（服药后约12 h）血药浓度、性别、年龄及HBeAg、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等指标的相关性，为患者的TDF优化治疗和后续治疗方案的调整提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：CHB，予TDF治疗时HBV DNA ＞103IU/mL；晚间服药，无漏服；有治疗初始HBeAg，HBsAg，HBV DNA，ALT 数据，并定期（相距不超过3 个月）复查HBV DNA，接受TDF 治疗后3 个月的血生化样品可获取。本研究经医院医学伦理委员会审核，并豁免签署知情同意书。

排除标准：合并肾功能不全；妊娠期。

病例选择与分组：选取2017年至2019年收治的接受TDF 原研片剂300 mg/d 进行抗HBV 治疗48 周以上的CHB患者87例，其中男59例，女28例；年龄21～65岁，平均（37.1 ± 10.6）岁。按HBeAg 水平分为阴性组（＜1 IU/mL）、低水平组（1～＜50 IU/mL）、中水平组（50～1 000 IU/mL）和高水平组（＞1 000 IU/mL），各组患者一般资料见表1。

表1 各组患者一般资料比较（）Tab.1 Comparison of the patients′ general data in each group（）

表1 各组患者一般资料比较（）Tab.1 Comparison of the patients′ general data in each group（）

1.2 方法

根据分组和检验系统查询，收集入组患者符合要求的生化血清样品，供血药浓度监测用。以替诺福韦-D7 为内标，采用超高效液相色谱-串联三重四极杆质谱仪测定血清中TDF 的浓度。统计患者服用TDF 后，HBV DNA 水平从103IU/ mL 降至＜30 IU/ mL 水平所需时间（月数），不足1 个月的按1 个月计，24 个月未达标的按24个月计。分析患者HBV DNA 达标月数与血药浓度、HBeAg水平、组别、性别、年龄间的相关性。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 HBsAg、HBeAg、代谢相血药浓度及HBV DNA达标情况

87例患者代谢相血药浓度为（125.29±35.06）ng/mL；HBV DNA 水平由103IU/ mL 降至＜30 IU/ mL 所需的时间为（8.71 ± 6.95）月，各组相应检测数据见表2。组内及组间不同血药浓度水平下HBV DNA 6个月达标情况见表3。由表3可见，血药浓度越高，HBeAg水平越低，HBV DNA 6个月达标率越高。

表2 各组患者HBsAg、HBeAg、代谢相血药浓度及HBV DNA达标月数比较（，n=87）Tab.2 Comparison of HBsAg level，HBeAg level，blood drug concentration of metabolic phase and the months of HBV DNA reaching standard in each group（，n=87）

表2 各组患者HBsAg、HBeAg、代谢相血药浓度及HBV DNA达标月数比较（，n=87）Tab.2 Comparison of HBsAg level，HBeAg level，blood drug concentration of metabolic phase and the months of HBV DNA reaching standard in each group（，n=87）

表3 不同血药浓度下HBV DNA 6个月达标情况比较（n=87）Tab.3 Comparison of the percentage of HBV DNA reaching the standard within six months in patients with different blood drug concentrations（n=87）

2.2 不同起始HBV DNA 水平降至103IU/mL 的情况

把起始HBV DNA ＞105IU/mL 的患者（共57例）纳入分析，结果显示，不同起始水平HBV DNA 2个月内降至103IU/mL的例数，除105级组内外，其余组的组内、组间均无显著差异（P＞0.05），详见表4。提示TDF抗HBV临床应答与治疗起始时的HBV DNA水平无明显相关。

表4 不同起始HBV DNA水平2个月内降至103 IU/mL例数比较（n=57）Tab.4 Comparison of the cases of patients with different initial HBV DNA levels decreasing to 103 IU/mL within two months（n=57）

2.3 抗HBV 病毒学应答与影响因素的相关性

Pearson相关性分析结果见表5。可见，患者HBV DNA达标月数与血药浓度呈负相关（P＜0.001），与HBsAg和HBeAg 的lg 值及组别呈正相关（P＜0.001），而与治疗起始的HBV DNA 水平（lg 值）、起始ALT 水平、性别、年龄无关（P＞0.05）。

表5 HBV DNA达标月数与患者影响因素的相关性（n=87）Tab.5 Correlation between the months of HBV DNA reaching standard and influencing factors of patients（n=87）

3 讨论

初期调查发现，多数CHB 患者在睡前服用抗HBV药物，晨时服药的患者相对较少，纳入病例困难，且多为长效干扰素和核苷类药物经治患者，故纳入睡前服用TDF 的CHB 经治患者进行回顾性研究。研究留取的血样为患者自主检测的生化残余血样，均为早晨8：00左右采集，故研究检测到的血药浓度为代谢相浓度。与晨时服药的病例相比，此类病例较易收集，可纳入病例更多，在临床实际治疗的患者中更具代表性，研究结果可能更具参考价值，但缺点是血药浓度受采血时间的影响更大，误差更大，结果可靠性相对降低。后续研究可采用主动采样，纳入起始指标相似的患者队列进行前瞻性研究，所得结果会更具参考价值。

本研究结果表明，CHB 患者服用TDF 抗HBV 的临床治疗实践中，患者抗HBV 病毒学应答欠佳。因此，除进行必要的基因检测和抗病毒药物敏感度检测外，还可开展血药浓度检测。

另有文献报道，食物对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的吸收和血药浓度也有明显影响［6-12］。对于血药浓度偏低患者，临床或可尝试通过饮食干预方式增加体内的血药浓度，以提高疗效。对于HBeAg 水平高且服用TDF 后血药浓度过低的CHB 患者，临床医师可提前调整和优化给药方案，进行个体化治疗，以便更早地使血清HBV DNA水平降至检测限以下，获得更好的疗效。