两种不同来源促卵泡激素对早卵泡期长效长方案不同体重指数患者IVF/ICSI-ET临床结局的影响

李 真，王可欣，王兴玲，张俊韦，任炳楠，管一春

郑州大学第三附属医院生殖医学中心 郑州450052

控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)是体外受精(invitrofertilization，IVF)/卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)-胚胎移植(embroy transfer，ET)的重要组成部分，其通过给予外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)来促进多个卵泡的同步发育。目前，临床上应用于COH的主要Gn依其原料来源不同分为两大类：基因重组人促卵泡激素(genetically recombinant follicle stimulating hormone，rFSH；默克雪兰诺公司)和尿促卵泡激素(urinary-derived follicle stimulating hormone，uFSH；丽珠医药集团股份有限公司)。比较这两种FSH的相关临床研究很多，但一直存在争议。BMI在辅助生殖技术中对卵巢刺激和妊娠结局均有一定的影响[1-5]，但是关于不同促排卵药物在不同BMI患者中的应用研究国内外报道很少。本研究回顾性分析了上述两种FSH在不同BMI的预期卵巢正常反应的患者IVF/ICSI-ET中的应用效果，以期为临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2015年9月至2019年12月在郑州大学第三附属医院生殖医学中心行早卵泡期长效长方案(长长方案)IVF/ICSI-ET的患者。纳入标准：①年龄<35岁的预期卵巢正常反应[6-7]。②卵巢储备功能正常[1.0 μg/L(7.14 pmol/L)<抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<4.0 μg/L (28.56 pmol/L)，基础FSH<10 IU/L]。③既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史。排除标准：①子宫畸形。②子宫内膜异位性疾病。③宫腔粘连。④多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢功能减退。⑤有未处理的输卵管积水等病史。该研究为回顾性研究，所选患者入组时均遵守《赫尔辛基宣言》。按照纳排标准共纳入5 146例患者。

1.2 病例分组按照BMI分为3组：偏瘦或正常组(BMI<24 kg/m2)、超重组(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)和肥胖组(BMI≥28 kg/m2)。每组再按照使用不同类型的Gn分为rFSH组和uFSH组(为排除年龄、窦卵泡数、不孕年限、基础FSH和AMH对研究结果的影响，对两组患者进行1∶1倾向性评分匹配)，其中偏瘦或正常组1 056例，超重组554例，肥胖组112例。

1.3 COH方法卵泡早期(月经周期2～4 d)肌注长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)长效制剂(曲普瑞林)3.75 mg，降调30～40 d后行阴超检查并抽血查FSH、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、黄体酮(progesterone，P)、雌二醇(estradiol，E2)，达到降调标准后，根据患者年龄、体重、BMI、AMH、基础FSH水平和窦卵泡数，给予不同起始剂量/类型的Gn(100～300 IU/d)以促进多个卵泡的同步发育。于Gn应用第5天开始行超声检查监测卵泡发育情况，当最大卵泡直径达17 mm时，每日行阴道B超监测卵泡发育情况并抽取静脉血测LH、P、E2，当1～3个主导卵泡平均直径≥20 mm或≥50%～60%的主导卵泡群径线≥16 mm时于当晚皮下注射重组人绒促性素注射液(默克雪兰诺公司)250 μg，36～38 h后在阴道B超引导下行穿刺取卵术，后行常规IVF/ICSI-ET。

1.4 观察指标主要指标为：临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%，活产率=活产分娩周期数/移植周期数×100%。次要指标为：优质胚胎率=优质胚胎数/2PN卵裂数×100%；中重度卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)发生率=中重度OHSS发生周期数/移植周期数×100%；胚胎着床率=植入胚胎数/移植胚胎数×100%；流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%；累积临床妊娠率即每例妊娠或移植完一个取卵周期的所有胚胎后，妊娠人数占取卵总周期数的百分比；累积分娩率[8]为一次取卵后总周期数中首次分娩数的百分比。

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0进行数据分析。应用两独立样本t检验比较两组患者Gn启动量、Gn时间、Gn总量、HCG日内膜厚度、LH、E2、P、≥14 mm卵泡数、获卵数、可利用胚胎数的差异。应用χ2检验比较两组优质胚胎率、中重度OHSS发生率、临床妊娠率、着床率、流产率、活产率、累积临床妊娠率和累积分娩率的差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配后不同BMI患者临床及实验室资料的比较见表1～3。rFSH组和uFSH组比较，Gn时间、获卵数、中重度OHSS发生率、临床妊娠率、活产率差异均无统计学意义(P>0.05)，uFSH组的Gn启动量、Gn总量明显高于rFSH组(P<0.05)，而Gn费用明显低于rFSH组(P<0.05)；肥胖组中uFSH组的优质胚胎率高于rFSH组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 偏瘦或正常rFSH组和uFSH组患者相关指标的比较

表2 超重rFSH组和uFSH组患者相关指标的比较

表3 肥胖rFSH组和uFSH组患者相关指标的比较

2.2 肥胖rFSH组和uFSH组患者累积临床妊娠率和累积分娩率比较为避免出现较大偏倚，同时进行了保守估计和乐观估计。uFSH组的累积临床妊娠率和累积分娩率数值均高于rFSH组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 肥胖rFSH组和uFSH组患者累积临床妊娠率和累积分娩率的比较 %(例)

3 讨论

在IVF/ICSI-ET助孕超促排卵过程中，选择哪一种FSH药物可使不孕症患者的个体化助孕治疗达到满意疗效仍存在争议。国外的学者[9]认为，rFSH与uFSH相比，卵巢反应性更高，Gn消耗更少，妊娠成功率更高。2015年一篇关于rFSH与uFSH用于IVF-ET的meta分析[10]共纳入21篇研究(共6 496个周期)，发现rFSH比uFSH获卵数更多,FSH用药总量更少，在辅助生殖技术中具有更好的控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)有效性。而另一篇同样比较两种药物的meta分析[11]认为两种促排卵药物临床疗效等同。叶虹等[12]发现在IVF/ICSI-ET助孕中，使用uFSH进行超促排卵具有与rFSH等同的临床妊娠率及出生率，而且价格更低。蒋元华等[13]认为rFSH组的促排卵效果要优于uFSH组，但二者的临床结局差异无统计学意义；uFSH组明显存在价格上的优势，在妊娠率无明显差异的前提下，仍是IVF-ET治疗中较为理想的促排卵药物。因uFSH价格低廉，故对于需要大剂量Gn启动的患者，我中心一般偏向于选择应用uFSH来降低患者的花费。而需要大剂量Gn启动的患者一般为年龄偏大、AFC偏少、基础FSH偏高、AMH值偏低的患者，故对于原始数据分析就发现数据不匹配。本研究对两组患者根据年龄、不孕年限、窦卵泡数等因素进行1∶1倾向性评分匹配后发现，不同BMI患者uFSH组与rFSH组获卵数、可利用胚胎数、临床妊娠率、活产率比较差异均无统计学意义，但不同BMI组中的uFSH组Gn启动量、偏瘦或正常组和超重uFSH组的Gn总量亦明显高于rFSH组，说明uFSH的临床有效性不低于rFSH，但COS有效性低于rFSH。

IVF/ICSI-ET助孕是个费时且昂贵的过程，我国并没有将IVF/ICSI-ET助孕纳入社会医疗保险的范畴，因此在助孕过程中对经济成本的考虑也是非常重要的。De Mouzon等[14]研究认为在uFSH和rFSH等效的情况下，平均每个取卵周期使用uFSH的经济学成本明显低于rFSH，更具有经济学优势。本研究中不同BMI患者应用uFSH组的Gn费用均明显低于rFSH组，与其结论相符。

本研究发现肥胖患者中uFSH组的优质胚胎率高于rFSH组。有临床研究[15]表明，PCOS患者使用uFSH后获得的优质胚胎率更高，其可能的机制为uFSH是从绝经后女性尿中提取精制而得，含有更多的酸性成分，在体内清除率低，半衰期较长，所以在同等剂量的情况下，uFSH在体内作用时间更长。孔慧娟等[16]认为单个取卵加后续解冻的全部周期的累积分娩率能更全面地反映生育力，故作者进一步统计了肥胖患者中两组患者的累积临床妊娠率和累积分娩率，发现uFSH组的累积临床妊娠率和累积分娩率均高于rFSH组，但差异无统计学意义，考虑可能与肥胖组样本较少有关；其具体机制尚不明确，故需进一步的基础研究及大样本的随机对照研究加以证实。

综上，本研究结果表明uFSH的临床有效性不低于rFSH，COS有效性低于rFSH；uFSH的经济成本低，具有显著经济学优势；对于预期卵巢正常反应的肥胖患者使用uFSH可获得更高的优质胚胎率，肥胖患者可能更适合选用uFSH进行超促排卵。