熊去氧胆酸对妊娠期肝内胆汁淤积症疗效的影响因素

陈雅颂 彭静 袁力 温济英

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是严重的妊娠并发症之一，通常发生在妊娠中晚期，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常为主要表现，发病率在近年来呈现明显的上升趋势。ICP主要对胎儿产生不良影响，如早产、羊水粪染、胎儿窘迫等，甚至突发宫内死亡[1]。目前，临床通过药物来缓解患者的症状和改善生化指标，从而达到延长妊娠时间、逆转不良妊娠结局的目的。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治疗急慢性肝炎的重要药物，属于双羟基胆汁酸，对胆具有良好的保护作用，同时也是治疗ICP的一线用药，被广泛地应用到ICP的治疗中。大部分研究结果倾向于UDCA能有效缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周及改善母胎预后。UDCA的有效性虽然得到临床的肯定，但其治疗效果缺乏大样本随机对照试验的数据支持[2]，因此也出现了一些争议。在治疗过程中，有哪些因素可能影响UDCA的治疗效果，目前罕见相关文献报道。本研究旨在分析UDCA治疗ICP疗效的相关影响因素，为病情及疗效的预判提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2019年6月在广东省妇幼保健院分娩的ICP孕妇共201例作为研究对象，均符合ICP的诊断标准，且相关资料完整，行正规疗程UDCA治疗。回顾性分析所有研究对象治疗前的产检情况、生化指标（包括血糖、血脂、肝功能、总胆汁酸等），分析患者的年龄、体重、是否合并高血压、糖尿病、高血脂、乙肝病毒感染、肝酶（谷丙转氨酶和谷草转氨酶）升高等情况，ICP发病时间、胆汁酸水平等因素与疗效间的关系，再利用二元Logistic回归确定UDCA疗效的独立影响因素。该研究通过医院伦理委员会审批（批号201901038），患者签署知情同意书。

1.2 相关诊断及排除

1.2.1 相关诊断标准 对ICP进行诊断，妊娠期间空腹总胆汁酸≥10 μmol/L；或者总胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常、皮肤瘙痒且瘙痒症状和生化指标在产后恢复者，也可诊断为ICP[3]。肝酶升高：妊娠期间空腹谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞40 U/L或谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＞35 U/L。乙肝病毒携带：乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性，伴或不伴肝酶升高。高血脂：空腹血浆总胆固醇（total cholesterol，TC）＞5.98 mmol/L或三酰甘油（triglyceride，TG）＞1.82 mmol/L。瘙痒评分参照段楚瑶等[4]的研究拟定：0分：无瘙痒；1分：偶发瘙痒；2分：间断性瘙痒；3分：间断性瘙痒伴症状波动；4分：持续性瘙痒。本研究所有研究对象均符合以上诊断标准。

1.2.2 排除标准 （ 1）各种原因未能完成正规药物治疗疗程者。（2）合并严重心肺疾病者。（3）纳入研究前已使用药物者。

1.3 诊断ICP后的正规药物治疗方法

口服熊去氧胆酸（广东逸舒制药股份有限公司，国药准字H44022804）15 mg/（kg·d），最大剂量不超过2 g/d，口服药物至少1周；1～2周复查TBA并记录瘙痒程度，直至症状完全缓解、胆汁酸水平恢复正常或者分娩时停药。

1.4 观察指标

（ 1）统计UDCA治疗ICP的有效率。治疗有效的评价参考郑爱梅等[5]的研究拟定：治疗后至分娩前若皮肤瘙痒程度减轻，和（或）TBA值较治疗前下降，则认为治疗有效，否则认为治疗无效。（2）比较无效与有效两组患者的基本情况。（3）进行UDCA对ICP疗效的单因素分析。（4）进行UDCA对ICP疗效的多因素分析。（5）统计通过肝酶升高、高血脂及TBA≥40 μmol/L预测UDCA治疗ICP无效的准确率。

1.5 统计学方法

使用SPSS 20.0软件分析数据。计数资料使用χ2检验，若为连续变量，符合正态分布的使用t检验，不符合正态分布的使用2个独立样本的K-S非参数检验进行分析，再利用二元Logistic回归进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UDCA治疗有效率

201例ICP患者中，有效141例，有效率为70.15%。

2.2 无效与有效患者基本情况

治疗后，有效组患者的肝酶二项指标、血脂二项指标与无效组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 无效与有效两组患者基本情况（±s）

表1 无效与有效两组患者基本情况（±s）

2.3 UDCA疗效的单因素分析

肝酶升高或者合并高血脂的ICP患者，UDCA治疗有效率明显低于肝酶正常或者血脂正常的ICP患者（37.50%vs. 77.58%，P=0.000；35.71%vs. 83.45%，P=0.000），差异有统计学意义；TBA≥40μmol/L患者治疗有效率明显低于TBA＜40 μmol/L的患者（33.96%vs. 83.11%，P=0.000）。见表2。

表2 UDCA疗效的单因素分析

2.4 UDCA疗效的多因素分析

是否合并肝酶升高（OR=2.648，P=0.034）、是否合并高血脂（OR=2.049，P=0.037）和ICP严重程度（OR=2.310，P=0.015）均是UDCA疗效的独立影响因素。见表3。

2.5 肝酶升高、高血脂及TBA≥40 μmol/L预测UDCA治疗ICP无效的准确率分析

基于前文的分析，可选择肝酶、血脂和TBA三个因素对UDCA治疗ICP的疗效进行预测。本研究中，可预测肝酶升高、高血脂及TBA≥40 μmol/L的96例ICP患者UDCA治疗无效，实际有71例治疗无效，其预测准确率达到73.96%。

3 讨论

ICP的发病机制包括遗传性胆汁酸转运蛋白功能异常、妊娠相关激素水平异常、免疫调节失衡、血糖、血脂代谢异常等，也可能是以上众多因素相互影响的结果[6]。孕期的高激素水平不仅会降低Na+-K+-ATP酶的活性，导致胆汁酸代谢异常，还会增加肝细胞膜中胆固醇与磷脂的比值，影响胆汁的流出，同时还会作用于肝细胞表面的雌激素受体，影响肝细胞蛋白质的合成，增加胆汁的回流。对于孕产妇而言，ICP一经发生，产妇出现子痫前期和颅内压升高的风险明显增加，同时长时间的肝内胆汁淤积，对肝脏的代谢功能也是一种极大的考验，加上维生素K的摄入和代谢障碍，凝血因子和血小板的聚集力和黏附力异常，使机体处于高凝状态，产后出血的风险明显增高。值得一提的是，虽然患者的症状在生产后会逐渐缓解和消失，但远期肝胆疾病的风险明显增加，最终还是影响患者及其家庭的生活质量，需引起重视。孕妇的血清胆汁水平增加后，可激发催产素的活性，导致子宫平滑肌异常收缩，增加早产的发生风险。同时，随着血清胆汁酸水平的不断增加，胎儿早产和新生儿窒息的风险也逐渐升高，当血清胆汁酸水平≥40 μmol/L时，可通过胎盘屏障在羊水和胎儿血清中蓄积，诱导绒毛膜静脉血管收缩、胎盘氧化应激等情况，增加胎儿宫内缺血缺氧以及新生儿呼吸窘迫综合征，严重时，还会引起胎儿死亡。

目前，临床针对ICP的治疗以综合性手段为主，包括饮食干预、生活指导、提前至37周终止妊娠以及药物干预等，目的在于缓解患者临床症状、降低血清胆汁酸水平、改善肝功能和防止不良结局的出现。熊去氧胆酸治疗肝内胆汁淤积是通过其亲水性和细胞保护来代替亲脂性的毒性胆汁酸，促进肝细胞的分泌作用和免疫调节来实现的。经口服后，可有效抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收机制，从而降低肝内胆汁酸的浓度，发挥对肝细胞的保护作用，同时，其还具有调节母体免疫的作用，能有效降低活化T细胞的数目，提升肝脏抗毒和解毒的能力。另外，UDCA还可促使肝胆管分泌胆汁，提高肝细胞膜上转运体的携带功能，加速胆汁酸的排出，阻止其对肝细胞凋亡的诱导，从而缓解ICP患者皮肤瘙痒程度、降低血清学指标，而且对母胎的毒副作用少。但随着临床应用的增加，但也有研究认为，UDCA治疗ICP的有效性证据不足，不能改善ICP患者的母胎预后情况，甚至对瘙痒等症状的改善也不明显[7]。之所以存在争议，可能与ICP的病因复杂且病理机制多样有关。

妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、妊娠合并乙肝病毒携带等均与ICP的发病和疾病的严重程度相关[8]。那么，以上这些因素会不会影响到ICP的疗效，与UDCA的治疗效果又有何关系呢？本研究特选取201例ICP患者作为观察对象，对其相关情况进行分析，结果显示，ICP患者如果同时合并肝酶异常或者高血脂，UDCA的治疗效果欠佳；对于重度ICP，其治疗效果也差于轻度ICP。杨李丽等[9]研究发现，从妊娠12周开始，尤其是妊娠中晚期，血脂水平包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均明显升高，而这种变化在ICP患者中更为明显，妊娠中、晚期高血脂是ICP发病的独立影响因素。范月莲[10]发现ICP孕妇在妊娠28周时总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平升高最明显，在妊娠16周低密度脂蛋白＞3.38 mmol/L时，66%的孕妇可能发生ICP。以上研究均表明血脂代谢与ICP密切相关。汤人夷等[11]的研究发现重度ICP患者的总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平显著高于轻度ICP组，进一步说明血脂指标的变化与ICP的严重程度有关。高脂血症影响胆汁酸代谢可能是通过抑制胆汁酸受体的表达，从而抑制胆汁酸转运蛋白合成，减少胆汁酸向胆管转运而实现的。另一方面，胆汁酸初始合成依赖7α-羟化酶，而脂蛋白可通过在转录水平诱导7α-羟化酶的表达，从而上调胆汁酸的合成[12]。高脂血症可使胆汁酸合成增加，并抑制其向胆管转运，造成胆汁酸进一步在肝内淤积，UDCA的降胆汁酸效果也可能因此受到影响。发生ICP时胆汁酸升高可伴或不伴肝功酶的升高，胆汁酸淤积到一定程度就会造成肝细胞损伤而出现肝酶异常升高，熊去氧胆酸的治疗效果也可能随之受到影响，而胆汁酸水平与不良妊娠结局紧密相关[13]。ICP孕妇的胆汁酸越高，达到症状缓解的难度越大，UDCA的作用也就越难体现。

综上所述，合并肝酶升高、高血脂和TBA≥40 μmol/L的患者，UDCA治疗效果欠佳。以上指标可为医生对ICP治疗效果的预判提供参考，从而做到更精准的治疗和监护。