肠道微生态与炎症性关节病的关系研究进展

杨 瑞，刘宇宏

(延安大学附属医院风湿免疫科，陕西 延安 716000)

人体内有数以百万计的微生物定植，这些微生物以合作和非致病的方式与组织相互作用。微生物群有助于平衡免疫系统以维持宿主的稳态。肠道内有人体最大的微生物群，可以影响和决定免疫系统细胞的功能，维护机体的健康。肠道微生态失衡会引起人体免疫系统改变，导致一系列疾病发生[1]。肠道微环境紊乱会导致肠道细菌迁移至肠外组织，产生小分子物质并参与血液循环，从而干预肠道Toll样受体，导致风湿免疫性疾病的发生[2]。炎症性关节病是一类以慢性关节炎为主要临床表现的关节性疾病，主要包括类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、脊柱关节炎(spondyloarthritis,SpA)、骨关节炎(osteoarthritis,OA)等[3]。越来越多的研究表明，肠道微生态的改变与炎症性关节炎的发生、发展有着密不可分的关系[4-6]。基于此，本文就肠道微生物群的变化与炎症性关节病发生、发展的关系进行综述，以期为其治疗提供新的思路。

1 肠道微生态的组成与功能

人体拥有丰富且基因多样的微生物群落，即微生物群。微生物群可存在于机体内各个部位，其主要由存在于胃肠道内的细菌组成，胃肠道内还存在噬菌体、真菌、真核生物和病毒。研究发现，微生物群的群体基因组比人类基因组编码的独特基因多150倍[7]。有研究发现，健康人群胃肠道中约有1 150 种细菌，其中大部分为厚壁菌门，其次是拟杆菌门和放线菌门，极少量为变形杆菌门[8]。个体由于遗传、饮食、生活方式、健康状况、卫生状况和暴露(人一生中暴露于环境因素的总数)的不同，胃肠道内的微生物群也有明显的差异[9]。健康的肠道共生菌群可以维持肠道细胞间紧密连接的完整性和正常的肠道上皮功能，保护机体免受病原体的侵犯[10]。

2 肠道微生态与疾病的发生

对无菌动物(一种身体任何部位及生活环境中均检测不出任何活的细菌、真菌、病毒及寄生虫的动物)的研究表明，肠道微生态系统在形成免疫系统中起着关键作用[11]。由于肠道炎症、抗生素的使用或其他原因使宿主肠道微生态平衡被破坏，会导致多种肠道相关疾病的发生[12]。而肠道外的许多疾病如自身免疫性疾病[13]、心血管和代谢性疾病、癌症等[1,14-15]也与菌群失调有关。

3 肠道微生态与炎症性关节病

3.1 肠道微生态与RARA是一种累及全身各系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，其病理特征为滑膜炎及血管翳形成，可导致关节软骨、骨破坏及外周组织损伤，最终引起关节畸形、功能丧失。肠道微生态紊乱与RA的发病密切相关。RA患者的肠道微生态紊乱先于自身免疫系统的激活和炎症的发生，提示肠道中微生物的改变可能会导致RA患者从无症状阶段向临床阶段发展[16]。有研究发现，RA患者与健康成年人的肠道微生态组成具有显著差异，RA患者肠道中放线菌、普雷沃菌、梭菌、肠球菌、肠杆菌、葡萄球菌、柯氏杆菌、埃格菌的丰度上升，类杆菌、卟啉单胞菌、直肠梭状芽胞杆菌、乳酸菌、双歧杆菌、毛螺菌科、流感嗜血杆菌的丰度下降[17-18]。PIANTA等[19]研究发现，人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)-DR等位基因突变与RA的发病密切相关，来源于肠道的普雷沃菌与HLA-DR之间存在序列同源性，因此，肠道中的普雷沃菌可以通过分子模拟途径产生促炎症反应，并刺激B细胞产生抗瓜氨酸肽抗体，这可能是导致RA发病的一种机制。多项动物实验发现，细菌定植是关节炎发病的必要条件。如MAEDA等[20]研究发现，携带来自RA患者的微生物群的SKG(通过选择具有隐形突变基因的小鼠交配培育出来的自发关节炎模型)小鼠的肠道中辅助型T细胞(helper T cell,Th)17数量增加，用酵母聚糖饲养后小鼠会出现严重的关节炎。在胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型中发现，将产气柯林斯菌接种到小鼠后会增加其关节炎的发病率和严重程度，其机制可能是柯林斯菌减少小鼠肠道内紧密连接蛋白的表达以及产生特定的代谢物来促进肠道的高通透性[18]。柯林斯菌可诱导肠道单层柱状上皮细胞表达白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)和趋化因子C-X-C基序配体(C-X-C motif ligand,CXCL)1和CXCL5，进而破坏肠道上皮的完整性[18]，而CXCL1和CXCL5是RA滑膜细胞、RA滑膜组织外植体和IL-17诱导的关节炎模型中IL-17的重要下游介质[21]。WU等[22]研究发现，用肠道分节丝状菌饲养无菌K/BxN小鼠(一种通过T细胞识别和产生抗葡萄糖-6-磷酸异构酶抗体介导炎症性关节炎的小鼠模型)后，可恢复Th17细胞的分化并诱导自身抗体的产生，加速了关节炎的发生。而RA患者用抗肿瘤坏死因子药物治疗并得到缓解后，其体内有益菌群也得到恢复，且调节性T细胞和滤泡辅助性T细胞比值正常化[23]。JEONG等[24]研究发现，早期RA与健康受试者体内微生物的功能有所不同，在RA患者中，铁吸收相关基因如COG1629和COG4771增多，这2种基因是与细胞外膜受体蛋白有关的基因簇，而细胞膜受体蛋白通过结合铁螯合剂来促进细菌对铁的吸收，可能导致RA患者多次发生贫血，并改变肠道菌群。这些研究表明，肠道微生态和RA的发生、发展密切相关。

3.2 肠道微生态与SpASpA是一组累及脊柱、外周关节和关节周围结构的不对称关节炎，主要包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)。肠道炎症是SpA形成的一个重要因素，多达70%的SpA患者可能患有亚临床性肠炎，约10%的SpA患者会发展为炎症性肠病[25]。如果不积极治疗约有40%～60%的SpA患者会在发病后几年内发展为变形性关节损伤[26]。

肠道微生态紊乱会使宿主肠道固有层细胞发生过度免疫反应，从而激活全身性炎症反应并最终导致关节疾病[27]。在无菌环境饲养或用抗真菌药物处理后SKG小鼠正常生长，而注射真菌β葡聚糖(凝胶多糖或海带多糖)后SKG小鼠出现AS症状，如脚踝和足部关节炎、脊柱炎和回肠炎等[28-30]。人类白细胞抗原-B27(human leucocyte antigen-B27,HLA-B27)也与SpA密切相关。有研究显示，表达HLA-B27的转基因大鼠会发展为自发性SpA样炎症性疾病，主要累及胃肠道和周围关节。如果该大鼠肠道内缺乏分节丝状杆菌(segmented filamentous bacteria,SFB)则不会出现SpA样改变[31]。TAUROG 等[32]研究发现，无菌环境下饲养的HLA-B27转基因AS大鼠出现了皮肤炎症和生殖器损伤，但未出现肠道炎症或外周关节疾病，在引入肠道共生菌寻常杆菌和嗜酸链球菌后大鼠会出现外周性关节炎和肠道炎症[33]。这表明，肠道和关节炎症是通过微生物群在免疫稳态中发挥的作用而相互联系的。

AS是一种慢性免疫性炎性疾病,病变主要累及骶髂关节和脊柱关节，严重者可以导致关节畸形和脊柱“竹节样”改变。一项对211名中国人的研究结果显示，AS患者体内的肠道微生物群严重失调，其中肠道中普雷沃菌属的丰度增加，而拟杆菌属的丰度减少[34]。LI等[35]对22例AS患者和16名健康对照者的粪便样本进行分析发现，与健康对照者比较，AS患者的菌群表现为变形菌属丰度增加，拟杆菌数量减少。YANG等[36]研究发现，利福昔明(一种胃肠道选择性抗生素)可以使拟杆菌属/厚壁菌属的比例增加，改变肠道微生物群组成，并选择性地促进包括乳杆菌门在内的一些益生菌群生长，因此，利福昔明可能成为一种新的AS治疗方法。

PsA是一种与银屑病相关的慢性炎症性肌肉骨骼疾病，临床上主要表现为银屑病性皮疹，伴有全身性多关节或寡关节炎。PsA易致畸、致残，PsA患者更易出现合并症，因此病死率也较高。PsA通常发生在银屑病之后。欧美国家报道PsA在银屑病患者中约占30%[37]；国内银屑病流行病学调查结果显示，PsA约占银屑病患者的5.8%[38]。SCHER等[27]研究发现，银屑病患者的肠道微生物谱介于PsA与健康受试者之间。与健康受试者相比，银屑病患者和PsA患者粪便中的粪球菌属的丰度均呈低水平。但PsA患者独有的菌群丰度变化表现为阿克曼菌属、瘤胃球菌属和假丁酸弧菌属减少。这表明，在疾病发展的过程中，肠道菌群多样性会降低。粪球菌在胃肠道中的主要功能是发酵碳水化合物，这可以增强胃肠功能并减轻炎症反应[39]。阿克曼菌属和瘤胃球菌在胃肠道中的主要作用是产生短链脂肪酸尤其是乙酸、丙酸和丁酸[40]。短链脂肪酸是肠道菌群的代谢产物，可以激活宿主肠道上皮细胞并调节机体肠道免疫反应，在维持肠黏膜完整性上起着重要作用[41]。银屑病患者和PsA患者的肠道微生物群有一些相似之处，表明这2种疾病可能存在共同的潜在微生物群特征。但在银屑病向PsA发展的过程中，这种潜在的微生物群可能会进一步改变，PsA患者和银屑病患者粪便样本之间的独特差异证明了这一点。由于银屑病的发病较PsA发病约早7 a，因此，在高危人群中，早期通过微生物群落调节疗法干预可能阻止银屑病向PsA发展[42]。

3.3 肠道微生态与OAOA最初表现为关节组织代谢异常，随后是解剖和(或)生理变化，包括软骨退化、骨重塑、骨赘形成、关节发炎和正常关节功能丧失。全身性的轻度慢性炎症被认为是OA发展的主要诱因之一[43]。研究发现，肠道微生态紊乱与OA发生、发展有关。革兰阴性菌的特有成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可以破坏肠道屏障完整性，从而透过肠道屏障进入到体循环中，导致血清LPS水平升高[44]。血清LPS和LPS结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)的水平与OA影像学上的严重程度和关节症状之间存在关联[45]。ULICI等[46]研究表明，在损伤诱导的OA小鼠模型中，无菌条件下生长的小鼠血浆中LPS和LBP水平显著降低，其OA的症状明显减轻，骨赘生成明显减少，表明肠道菌群可通过增加LPS的产生来促进损伤诱导的OA。膝关节炎患者血清中LPS和LBP与膝关节囊和滑液中活化的巨噬细胞的丰度以及骨赘的形成和关节间隙变窄的严重程度相关[45]。LPS对膝关节炎的有害作用与其能增强成纤维样滑膜炎性小体介导的焦磷酸化(程序性细胞死亡的高度炎性形式)的能力有关，这表明，炎症小体在OA的发病机制中很重要，并且可能代表了新的治疗靶点[47]。肥胖是OA发展的一个关键风险因素。一项对肥胖诱导的OA小鼠的肠道菌群分析结果显示，与健康小鼠相比，肥胖诱导OA小鼠体内双歧杆菌属的有益微生物大大减少，消化球菌科家族成员的丰度增加[48]。双歧杆菌属、消化球菌菌群的改变伴随着肠道内巨噬细胞增多和干细胞基因表达减少、血液循环中促炎细胞因子升高、滑膜组织中巨噬细胞和单核细胞趋化因子-1的积聚，从而加速软骨变性、软骨细胞肥大、骨赘形成和半月板矿化[49]。因此，肠道微生态紊乱可能也是OA发病的重要因素。

4 展望

炎症性关节病是一个公共健康问题，随着人口的老龄化，该问题更加突出。因此，了解其发病机制对于实现该领域的科学进展以及为预防和治疗奠定基础至关重要。肠道微生态在炎症性关节病的发生、发展中起着至关重要的作用。因此，调节肠道微生态在治疗炎症性关节病方面有巨大的前景。针对改变的微生物群可以帮助找到预防、治疗炎症性关节病的有效策略。