STAT3与帕金森病发病机制的研究进展

吴长宝，郝延磊

(1.济宁医学院 临床医学院，山东 济宁 272029；2.济宁医学院附属医院 神经内科，山东 济宁 272029)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡和脑干神经元内路易小体(Lewy body, LB)形成导致的中枢神经系统退行性疾病[1]，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和步态不稳等运动症状以及认知功能障碍、抑郁、便秘、睡眠障碍和嗅觉障碍等非运动症状，严重影响了患者的生活质量，目前尚无特效治疗方案。因此深入研究PD的相关机制，寻找有效的治疗靶点或手段具有重要意义。信号传导与转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription3，STAT3)是一种在人组织细胞中广泛表达的转录调节因子，可以将细胞外信号传导到细胞核，具有信号传导和转录激活的双重作用[2]。目前已有研究证实STAT3参与PD的病理进程，可能是治疗PD的重要靶点。本文就STAT3与PD发病机制关系的研究进展作一综述。

1 STAT3

STAT3是STATs家族的成员之一，主要由以下6个结构域组成：氨基末端结构域、 螺旋卷曲结构域、DNA结合结构域、连接器域、Src同源2(SH2)结构域、羧基末端反式激活结构域[3]。SH2结构域是STAT3中功能最重要、最保守的结构域，第705位酪氨酸有一个磷酸化位点(Tyr705)，它在受体相关酪氨酸激酶(如：Janus激酶)、受体酪氨酸激酶(如：表皮生长因子受体)和非受体酪氨酸激酶(如：Src激酶、Abl激酶)等酪氨酸激酶的作用下磷酸化，对STAT3的二聚化和核转位起着关键作用[3-4]。STAT3α亚型的羧基末端反式激活结构域第727位丝氨酸有一个磷酸化位点(Ser727)，可被丝/苏氨酸激酶如丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs)激活，并调节STAT3的转录活性[3-4]。STAT3通常定位于细胞质中，处于不活跃状态，既可以是单体，也可以是非磷酸化二聚体。在细胞因子和生长因子等配体的刺激下，上游激酶激活STAT3(Tyr705或Ser727位点的磷酸化)，磷酸化STAT3形成二聚体后进入到细胞核中，介导相应基因如抗凋亡基因Bcl-xL、Mcl-1及细胞周期调节基因c-myc、cyclin D1和促血管生成基因等表达的调控[3-4]。

2 STAT3在PD发病机制中的作用

2.1 氧化应激

氧化应激是PD患者黑质纹状体多巴胺能神经元变性和神经元凋亡的主要原因，是PD的重要发病机制。PD模型大鼠脑内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽等清除活性氧(reactive oxygen species， ROS)的能力降低，导致组织细胞内ROS积聚[5]，而ROS和其他自由基积聚引发的氧化损伤可能促进多巴胺能神经元的退化，进而导致PD的持续进展。

STAT3在神经细胞中表达，但是在PD病理过程中的作用具有不确定性。一方面，激活的STAT3可以升高SOD、降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)的含量，使ROS的水平降低，减轻氧化应激，保护神经细胞，在PD病理进程中发挥保护作用。黄芪甲苷IV通过激活JAK2/STAT3信号通路可显著提高6-羟多巴胺诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞存活率，降低MDA和ROS含量，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α水平，从而增强细胞活力，减轻氧化应激、炎性反应和细胞凋亡[6]。类似地，双去甲氧基姜黄素通过激活JAK2/STAT3信号通路可以提高鱼藤酮处理的SH-SY5Y细胞存活率和抗氧化应激能力，缓解鱼藤酮对SH-SY5Y细胞的神经毒性作用[7]。另一方面，激活的STAT3也能够抑制抗氧化酶基因的表达，使SOD的表达降低，ROS的生成增加，进而导致氧化应激和神经元损伤。隐丹参酮通过下调STAT3可以改善MPP+诱导的SH-SY5Y细胞的氧化应激和凋亡[8]。

STAT3激活后对于ROS的生成既有促进作用也有抑制作用，但其具体的分子机制尚不清楚，可能与STAT3磷酸化的位点不同等有关。

2.2 神经炎性反应

PD患者尸检结果和动物模型的研究结果表明，神经炎性反应参与了PD的发病和病理过程。在PD的病理过程中，神经胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)的激活可产生大量的促炎细胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α)、趋化因子和神经调节素等，在对血脑屏障产生破坏作用的同时，促进多巴胺能神经元的退行性变性和死亡，加重PD的病理进程[9]。STAT3在中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞中均有表达，磷酸化的STAT3参与小胶质细胞活化和星形胶质细胞增生[10]。

STAT3介导的信号传导通路作为神经炎性反应的正向调节因子能够激活小胶质细胞，调节多种特异炎性基因如IL-1β、IL-6和TNF-α等的转录和表达，导致相应炎性介质过度聚集和多巴胺能神经元的退行性改变。锰暴露通过激活STAT3信号通路，促使小胶质细胞活化，从而导致神经炎性反应和神经元丢失[11]。相反，miR-93通过降低MPTP诱导的小鼠黑质和脂多糖诱导的BV2小胶质细胞中STAT3的表达，抑制小胶质细胞的活化和炎性反应，减轻神经元的损伤，在帕金森病模型中发挥抗炎和神经保护作用[12]。

此外，STAT3还是星形胶质细胞增生的关键调节因子。γ干扰素可在JAK-STAT3级联通路的介导下诱导星形胶质细胞的神经毒性[13]。抑制STAT3的激活或DNA结合和转录活性可使黑质中的胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等神经炎性蛋白表达降低，灭活激活的星形胶质细胞，抑制神经炎性反应。(E)-2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙基-1-烯-1-基)苯酚可通过阻断STAT3信号传导通路，下调星形胶质细胞的激活，减少GFAP和iNOS等神经炎性蛋白的表达，抑制神经炎性反应，改善多巴胺能神经元变性和行为损伤[14]。

以上研究表明，小胶质细胞和星形胶质细胞激活引发的神经炎性反应是PD重要的发病机制，而STAT3在神经胶质细胞的活化中起着关键作用。因此，阻断STAT3介导的信号传导通路可抑制神经胶质细胞激活，在PD病理过程中发挥抗炎和神经保护作用。

2.3 α-突触核蛋白

α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)是一种神经蛋白，主要存在于大脑中，与突触小泡运输的调节和神经递质的最终释放有关[15]。α-突触核蛋白在大脑中的异常聚集以及参与形成的路易小体是PD的病理特征之一。大量聚集的α-syn可诱导固有免疫和适应性免疫，在免疫反应中过度激活小胶质细胞可释放IL-1β、IL-6、ROS、γ干扰素，使神经元出现炎性反应，进一步使得多巴胺能神经元凋亡，最终导致PD的发生[16]。

α-突触核蛋白聚集物部分通过激活STAT3介导小胶质细胞的活化和功能障碍。miR-let-7a通过靶向STAT3介导的小胶质细胞炎性反应抑制α-syn诱导的PD症状[17]。细胞外α-syn(extracellular alpha-synuclein，eSNCA)可以直接与多巴胺能神经元细胞中的纤毛神经营养因子受体α (ciliary neurotrophic factor receptor α, CNTFR-α)相互作用，通过JAK1-STAT3信号传导机制诱导产生神经毒性，但是相较于内源性α-syn， eSNCA对神经细胞的影响可能是短暂的或很小的[18]。综上所述，激活的STAT3可介导α-syn聚集物引起的小胶质细胞活化，并导致后续的神经炎性反应和多巴胺能神经元凋亡。

2.4 线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是导致PD患者黑质多巴胺能神经元选择性丧失的主要病理机制。线粒体功能障碍可使ATP生成减少，ROS释放增多，谷氨酸等具有兴奋性和神经毒性的氨基酸增加，细胞的脂质和蛋白质降解，最终导致多巴胺能神经元的死亡[19]。

Ser727位点磷酸化激活的STAT3可定位于线粒体，并与胶质细胞神经营养因子家族配体Neuturin诱导的神经突生长密切相关。Ser727磷酸化的STAT3定位于线粒体后，线粒体STAT3(mitoSTAT3)通过增加线粒体膜电位和调节线粒体电子传递链的活性可改善受损的线粒体功能，从而发挥抗细胞凋亡作用[20]。例如，罗哌卡因通过抑制STAT3 Ser727位点的磷酸化和mitoSTAT3的易位诱导多巴胺能神经元凋亡[20]。以上研究说明mitoSTAT3可通过调节线粒体的功能，在PD病理过程中发挥神经保护作用。

2.5 铁死亡

铁死亡相关机制与神经退行性病变之间可能存在着联系。在重度帕金森病患者黑质中铁含量水平异常增高[21]。铁调素(hepcidin)通过调节几种铁转运蛋白如铁转运蛋白1的表达来调节神经细胞中铁的动态平衡[24]。铁转运蛋白1作为唯一的铁外流转运体，可以被内化和降解，从而抑制铁外流[22]，在维持神经细胞中铁的动态平衡方面发挥着关键作用。

STAT3转录因子能够上调铁调素的表达，降低铁转运蛋白1的水平，使机体内游离的铁离子大量积聚，当超过人体正常水平时，ROS就会在细胞内迅速生成，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸发生脂质体过氧化，从而诱导大脑黑质区的神经细胞死亡，导致神经退行性改变[23]。阻断STAT3信号通路，可有效抑制铁调素的表达，增加铁转运蛋白1的水平，从而阻止铁的积聚，降低细胞铁和铁诱导的氧化应激[24]。这些研究均表明，STAT3参与了与PD相关的铁死亡病理机制，阻断STAT3相关的信号传导通路能够减少铁死亡的发生，进而保护多巴胺能神经元。

3 问题与展望

PD是由多种因素如氧化应激、神经炎性反应等共同作用导致的，这些因素导致了疾病的持续进展，目前尚无特效治疗药物，以对症治疗为主，在疾病晚期有很大的局限性。而STAT3在PD发病机制中发挥重要作用，通过药物或分子途径干预STAT3信号传导通路有望成为一种新的PD治疗策略。但是，目前关于STAT3参与PD病理进程的具体分子机制尚不完全清楚，未来对其具体的分子机制和临床应用价值的探索，将有助于找到PD治疗的新靶点，从而缓解或阻断疾病的进展。