2型糖尿病患者内脏脂肪与骨密度及骨折风险的相关性研究

熊丹，刘丽君，贺佩祥，彭韦霞，彭可，钟雅琴，李菊香，徐雪辉，丁婷

本研究价值：

（1）本研究通过比较糖尿病与非糖尿病人群内脏脂肪面积、骨密度及未来10年骨质疏松性骨折发生风险，得出女性2型糖尿病较非糖尿病人群有较高的内脏脂肪面积，有较低的股骨颈骨密度及总髋骨密度；通过偏相关分析发现校正年龄、体质量后内脏脂肪面积与股骨颈骨密度及总髋骨密度呈负相关。

（2）目前绝经后2型糖尿病女性骨质疏松患病率高，且骨质疏松性骨折因防治困难带来严重的社会负担，本研究通过简易的FRAX问卷评估2型糖尿病未来10年骨质疏松性骨折风险，并进一步了解绝经后2型糖尿病女性内脏脂肪面积与未来10年髋部骨质疏松性骨折风险呈正相关，为更好地防治女性2型糖尿病骨质疏松及骨质疏松性骨折提供依据。

近年来2型糖尿病、骨质疏松及骨质疏松性骨折发病率逐渐增高［1］。肥胖与2型糖尿病关系密切，其是2型糖尿病发生的独立危险因素［2］。既往研究认为肥胖是骨密度的保护因素，但也有研究显示内脏脂肪增多可能导致骨密度下降［3-4］。2型糖尿病合并肥胖与骨质疏松及骨质疏松性骨折的关系尚存争议。因此，本研究测量了2型糖尿病患者与社区人群内脏脂肪与骨密度、骨折风险评分，以探讨2型糖尿病患者内脏脂肪对骨密度及骨质疏松性骨折的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年7—12月在益阳市中心医院内分泌科住院的2型糖尿病患者202例，年龄40～75岁；男90例，平均年龄为（57.5±9.6）岁；女112例，平均年龄为（59.7±8.8）岁；女性中绝经女性75例。参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］中2型糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白≥6.5%；有“三多一少”症状加任意血糖达标，“无三多一少” 症状非同日检测2次血糖均达上述标准。排除标准：（1）1型糖尿病、特殊类型糖尿病（如胰腺损伤所致糖尿病、皮质醇增多症或生长激素增多引起的糖尿病等）；（2）合并失代偿性心功能不全〔纽约心功能分级（NYHA分级）为Ⅲ或Ⅳ级〕、不稳定型心绞痛、心肌梗死、严重的心律失常；（3）合并缺血性脑卒中或出血性脑卒中；（4）合并糖尿病急性并发症；（5）合并严重感染或严重创伤；（6）合并其他内分泌系统疾病、血液系统疾病和结缔组织疾病，如甲状腺功能异常、性腺功能异常、垂体功能异常、系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎、血管炎；（7）计算估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或尿微量白蛋白＞300 mg/mmol，白蛋白＜30 g/L；（8）合并恶性肿瘤史；（9）合并慢性肝病史，肝功能异常：天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2.5倍参考值，总胆红素＞1.5倍参考值上限；（10）合并贫血，血红蛋白＜100 g/L；（11）合并慢性阻塞性肺疾病；（12）曾服用过影响骨代谢的药物；（13）参加过正规职业体育训练。

同期采用多阶段分层整群随机抽样的方法，抽取益阳市南县麻河口镇、南洲镇、乌嘴乡、茅草街镇非糖尿病者202例为对照，均于益阳市中心医院进行检查，其中男106例，平均年龄为（60.1±9.1）岁；女96例，平均年龄为（56.4±7.8）岁；绝经女性73例，平均年龄为（61.6±7.4）岁。排除标准：（1）1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病；（2）余同2型糖尿病患者排除标准。

本研究经益阳市中心医院伦理委员会审核（审核批号：MR-43-20-005183），受试者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 通过问卷调查及填报形式获取研究对象一般资料，采用日本欧姆龙公司蓝牙身高体质量测量仪测量身高、体质量，计算体质指数（BMI）；由接受过专门培训的专职护士测量腹围、腰围、血压；研究对象空腹至少8h后采集肘静脉血，送检验科测量常规生化指标（包括血糖、血脂、肝肾功能等）。

1.2.2 骨密度测量 采用美国Hologic QDR-4500A型扇形双能X线骨密度仪（DXA）测量骨密度，按照标准化的“DXA操作规程”，由接受规范化DXA操作培训的专职护士对每位研究对象进行测量，每日测量前先用体膜进行仪器的校正。测量部位包括腰1至腰4（L1～4）的骨密度（以下简称腰椎骨密度），左侧髋部总体骨密度（T-hip）（以下简称总髋骨密度）、股骨颈（FN）骨密度，得出每位研究对象每个部位相应的骨密度、T值、Z值。

1.2.3 皮下脂肪及内脏脂肪面积测量 采用日本欧姆龙公司最新的DUALSCANHDS-2000内脏脂肪检测仪的测量装置，由接受规范化皮下脂肪及内脏脂肪面积测量操作培训的专职人员进行测量。研究对象均空腹至少8 h，嘱其仰卧于专用的测量垫上，全身放松，分别测量腹部非脂肪组织总面积及皮下脂肪面积，仪器自动运算得出腹部内脏脂肪面积，均以cm2为单位记录。

1.2.4 骨折风险评估 采用统一的FRAX问卷，由专人采集信息，包括性别、年龄、身高和体质量，既往是否合并脆性骨折史、父母是否合并髋部骨折史、是否吸烟（根据目前是否有吸烟行为来填写是或否）、饮酒（每日饮酒超过3个单位）、是否长期服用糖皮质激素类药物、类风湿关节炎及其他继发性骨质疏松因素。在电脑上直接访问网址http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX，选择中国模式。根据FRAX问卷，录入患者资料及股骨颈骨密度，计算患者未来10年主要部位及髋部骨质疏松性骨折风险。若为糖尿病人群，FRAX评分采用2种方式评估：（1）不纳入糖尿病作为骨质疏松风险因素，即按常规录入，结果用FRAX1表示；（2）将糖尿病作为骨质疏松性骨折风险因素纳入，以糖尿病替换FRAX评分中的类风湿关节炎，结果用FRAX2表示。

1.3 统计学方法 收集所有研究对象资料后采用双录入，并进行核对。采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组比较采用成组t检验，两组校正混杂因素后比较采用协方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；相关性分析釆用Pearson相关分析，校正混杂因素后采用偏相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2型糖尿病与非糖尿病人群一般资料、骨密度与骨折风险比较 2型糖尿病男性体质量、BMI均高于非糖尿病男性，内脏脂肪面积、皮下脂肪面积大于非糖尿病男性，FRAX1（主要部位）低于非糖尿病男性，差异有统计学意义（P＜0.05）；2型糖尿病男性与非糖尿病男性年龄、腰椎骨密度、股骨颈骨密度、总髋骨密度、FRAX1（髋部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髋部）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2型糖尿病与非糖尿病男性一般资料、骨密度与骨折风险比较Table 1 Comparison of general data，bone mineral density，and osteoporotic fracture risk in men with and without type 2 diabetes

2型糖尿病女性年龄、内脏脂肪面积大于非糖尿病女性，股骨颈骨密度、总髋骨密度低于非糖尿病女性，FRAX1（髋部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髋部）高于非糖尿病女性，差异有统计学意义（P＜0.05）；2型糖尿病女性与非糖尿病女性体质量、BMI、皮下脂肪面积、腰椎骨密度、FRAX1（主要部位）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2型糖尿病与非糖尿病女性一般资料、骨密度与骨折风险比较Table 2 Comparison of general data，bone mineral density，and osteoporotic fracture risk in women with and without type 2 diabetes

2.2 校正年龄、体质量后，2型糖尿病与非糖尿病人群骨密度协方差分析 校正年龄、体质量后，2型糖尿病男性与非糖尿病男性腰椎骨密度、股骨颈骨密度、总髋骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。校正年龄、体质量后，2型糖尿病女性总髋骨密度低于非糖尿病女性，差异有统计学意义（P＜0.05）；2型糖尿病女性与非糖尿病女性腰椎骨密度、股骨颈骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 校正年龄、体质量后，2型糖尿病与非糖尿病男性骨密度协方差分析（±s，g/cm2）Table 3 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic men and non-diabetic men after adjusting for age and weight

表3 校正年龄、体质量后，2型糖尿病与非糖尿病男性骨密度协方差分析（±s，g/cm2）Table 3 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic men and non-diabetic men after adjusting for age and weight

分类 例数 腰椎骨密度 股骨颈骨密度 总髋骨密度非糖尿病男性 106 0.951±0.014 0.762±0.010 0.918±0.011 2型糖尿病男性 90 0.940±0.015 0.746±0.011 0.899±0.012 F值 0.248 1.200 1.334 P值 0.619 0.275 0.249

表4 校正年龄、体质量后，2型糖尿病与非糖尿病女性骨密度协方差分析（±s，g/cm2）Table 4 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic women and non-diabetic women after adjusting for age and weight

表4 校正年龄、体质量后，2型糖尿病与非糖尿病女性骨密度协方差分析（±s，g/cm2）Table 4 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic women and non-diabetic women after adjusting for age and weight

分类 例数 腰椎骨密度 股骨颈骨密度 总髋骨密度非糖尿病女性 96 0.845±0.013 0.699±0.011 0.813±0.011 2型糖尿病女性 112 0.833±0.012 0.669±0.011 0.780±0.011 F值 0.414 3.574 4.347 P值 0.521 0.060 0.038

2.3 内脏脂肪面积与一般资料、皮下脂肪面积、骨密度的Pearson相关分析 在非糖尿病人群中，男性及绝经后女性内脏脂肪面积与体质量、BMI、皮下脂肪面积、腰椎骨密度、股骨颈骨密度、总髋骨密度均呈正相关（P＜0.05），女性内脏脂肪面积与体质量、BMI、皮下脂肪面积、总髋骨密度呈正相关（P＜0.05）；在非糖尿病人群中，男性及绝经后女性内脏脂肪面积与年龄无直线相关关系（P＞0.05）；女性内脏脂肪面积与年龄、腰椎骨密度、股骨颈骨密度无直线相关关系（P＞0.05），见表5。

表5 不同性别非糖尿病人群内脏脂肪面积与一般资料、皮下脂肪面积、骨密度相关关系Table 5 Correlation of visceral fat area with age，weight，BMI，subcutaneous fat area and bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip in non-diabetic men，women and postmenopausal women

在2型糖尿病患者中，男性内脏脂肪面积与体质量、BMI、皮下脂肪面积、腰椎骨密度、总髋骨密度均呈正相关（P＜0.05），女性、绝经后女性内脏脂肪面积与体质量、BMI、皮下脂肪面积、总髋骨密度呈正相关（P＜0.05）；在2型糖尿病患者中，男性内脏脂肪面积与年龄、股骨颈骨密度无直线相关关系（P＞0.05），女性、绝经后女性内脏脂肪面积与年龄、腰椎骨密度、股骨颈骨密度无直线相关关系（P＞0.05），见表6。

表6 不同性别2型糖尿病患者内脏脂肪面积与年龄、体质量、BMI、皮下脂肪面积、骨密度相关关系Table 6 Correlation of visceral fat area with age，weight，BMI，subcutaneous fat area，and bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip in type 2 diabetic men，women and postmenopausal women

2.4 内脏脂肪面积与骨密度、骨折风险的偏相关分析

校正年龄、体质量后，在非糖尿病人群中，男性、女性及绝经后女性内脏脂肪面积与腰椎骨密度、股骨颈骨密度、总髋骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX1（髋部）无直线相关关系（P＞0.05），见表7。

表7 不同性别非糖尿病人群内脏脂肪面积与骨密度、骨折风险的偏相关分析（校正年龄、体质量后）Table 7 Partial correlation analysis of visceral fat area with bone mineral density and fracture risk in non-diabetic men，women，and postmenopausal women （after adjusting for age and weight）

校正年龄、体质量后，在2型糖尿病患者中，女性内脏脂肪面积与股骨颈骨密度、总髋骨密度呈负相关（P＜0.05），绝经后女性内脏脂肪面积与股骨颈骨密度呈负相关，与FRAX1（髋部）、FRAX2（髋部）呈正相关（P＜0.05）；在2型糖尿病患者中，男性内脏脂肪面积与腰椎骨密度、股骨颈骨密度、总髋骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX1（髋部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髋部）无直线相关关系（P＞0.05），女性内脏脂肪面积与腰椎骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX1（髋部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髋部）无直线相关关系（P＞0.05），绝经后女性内脏脂肪面积与腰椎骨密度、总髋骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX2（主要部位）无直线相关关系（P＞0.05），见表8。

表8 不同性别2型糖尿病患者内脏脂肪面积与骨密度、骨折风险的偏相关分析（校正年龄、体质量后）Table 8 Partial correlation analysis of visceral fat area with bone mineral density and osteoporotic fracture risk in type 2 diabetic men，women，and postmenopausal women （after adjusting for age and weight）

3 讨论

有关2型糖尿病患者骨质疏松患病率的报道不一，2型糖尿病患者的骨密度可较正常人升高、降低或大致相同。2型糖尿病患者中心性肥胖者较多，主要表现为脂肪组织堆积在腹部，而腹部脂肪堆积导致2型糖尿病患者胰岛素敏感性下降及胰岛素抵抗［6］。目前腹部脂肪堆积受到越来越多人的关注，尽管既往一直认为肥胖是骨密度的保护因素［7］，但也有研究表明内脏脂肪可能是骨质疏松的危险因素，且肥胖可能对不同部位骨质疏松性骨折的影响不同［8］。本研究通过比较2型糖尿病患者与非糖尿病人群体质量、BMI、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积、不同部位骨密度及骨质疏松性骨折情况，了解体质量、内脏脂肪面积、骨密度及骨质疏松性骨折风险等在两者间的差异。进一步通过分析内脏脂肪面积与骨密度及骨质疏松性骨折的相关性，了解内脏脂肪面积对骨密度及骨质疏松性骨折的影响。

本研究结果显示，2型糖尿病男性体质量、BMI高于非糖尿病女性，内脏脂肪面积、皮下脂肪面积大于非糖尿病男性；2型糖尿病女性体质量、BMI、皮下脂肪面积与非糖尿病女性比较无统计学差异，但内脏脂肪面积却明显大于非糖尿病女性。这与雷海燕等［9］研究结果一致，说明内脏脂肪堆积在2型糖尿病患者中普遍存在。分析本研究结果，推测在女性人群中内脏脂肪沉积可能导致糖代谢异常。

本研究结果显示，2型糖尿病女性股骨颈骨密度、总髋骨密度低于非糖尿病女性；当校正年龄、体质量后，2型糖尿病女性总髋骨密度仍小于非糖尿病女性。既往有研究认为2型糖尿病患者骨密度较正常人降低［10］，本研究结果与其一致。但亦有研究认为2型糖尿病患者骨密度较正常人升高［11］。2型糖尿病患者骨密度患病率不一，表明2型糖尿病对骨密度的影响是多维度的，一方面，伴随体质量的增长而产生的机械应力作用可能使2型糖尿病患者骨密度升高；另一方面，罹患2型糖尿病使机体对骨密度产生负性调节作用，通常是通过糖尿病的代谢异常所致，高血糖抑制骨间充质干细胞向成骨细胞分化，诱导各种蛋白质糖基化及晚期糖基化终末产物的合成，抑制成骨细胞增殖及分化，诱导成骨细胞凋亡，高血糖同时可抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）表达，抑制破骨细胞形成与分化，导致糖尿病骨吸收受损。在2型糖尿病女性患者中，内脏脂肪面积及雌激素水平变化亦可能影响骨密度。

本研究结果显示，2型糖尿病女性内脏脂肪面积明显大于非糖尿病女性。相关性分析结果显示，在校正年龄、体质量后，2型糖尿病女性内脏脂肪面积与股骨颈面积骨密度及总髋骨密度呈负相关，绝经后女性内脏脂肪面积与FRAX2（髋部）呈正相关，表明2型糖尿病绝经后女性内脏脂肪面积与未来10年髋部骨质疏松性骨折风险呈正相关。美国一项研究发现，在超重的青少年女性中，与同龄人相比，高内脏脂肪者骨密度较低［12］，因此其认为内脏脂肪为骨密度的危险因素，本研究结果与之相似，其可能的分子机制是内脏脂肪分泌大量的免疫及炎性因子触发胰岛素抵抗，参与脂代谢及糖代谢等多种代谢途经，同时内脏脂肪组织通过氧化应激抑制骨转化标志物（BTMs）及降低骨矿含量（BMC）引起骨量减少［13-14］。有研究显示内脏脂肪增多可导致脂联素分泌减少，肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌增加。脂联素可促进骨钙素、Ⅰ型胶原蛋白及碱性磷酸酶的分泌，进而促进成骨细胞的增多［15］。TNF-α通过激活RANKL促进破骨细胞生成，促进骨吸收。这可能是2型糖尿病女性患者内脏脂肪负性调节骨密度的机制之一。脂肪组织中芳香化酶是雌激素的主要合成酶，雌激素是预防骨质疏松性骨折的主要供体，可使肾上腺产生的雄烯二酮转化为雌酮，进而使雌激素水平增加［16］。研究发现，2型糖尿病患者内脏脂肪中芳香化酶的表达降低，可能影响了雌激素合成，从而导致骨密度下降，这可能是2型糖尿病女性患者内脏脂肪负性调节骨密度的又一机制。

有研究认为较大的腰围和臀围会使髋部骨折风险增加，且内脏脂肪增加亦会使髋部骨折风险增加［17］。本研究中，无论是否以糖尿病替换FRAX问卷中的类风湿关节炎，2型糖尿病绝经后女性患者内脏脂肪面积与未来10年髋部骨折风险均呈正相关，提示尽管常规FRAX可能低估2型糖尿病骨折风险，但其变化仍与骨折风险率平行。本研究结果显示内脏脂肪面积影响2型糖尿病女性股骨颈骨密度、总髋骨密度，这为女性2型糖尿病患者防治骨质疏松及骨质疏松性骨折提供依据，对于内脏脂肪如何影响女性2型糖尿病患者骨密度的分子研究机制仍待进一步研究。

目前，测量内脏脂肪面积的方法主要有人体测量法、双能X线法、超声、腹部CT、磁共振和生物电阻抗法，其中，人体测量法和双能X线法并不能准确测量内脏脂肪含量，而超声则存在可重复性差的缺点，影像学检测法（腹部CT和磁共振）是公认的定量内脏脂肪面积的金标准［18］，但因暴露于射线、检测时间长、检测费用高等缺陷致其应用受限，目前国内仅有少部分研究采用定量CT法检测内脏脂肪面积。生物电阻抗法具有安全性高、成本低、操作简单等优势，受试者易接受且可长期多次监测［19］。目前多频生物电阻抗法技术不仅克服了传统生物电阻抗法不能定量局部脂肪的缺点，检测结果与CT检测值存在高度相关性（r=0.9）［20］，能够准确、快速、便捷的测量内脏脂肪面积，适应范围更广泛。因此本研究采用生物电阻抗法技术测定研究对象内脏脂肪面积，其安全性高、成本低，研究对象接受程度高，方便收集数据。

综上所述，2型糖尿病患者较非糖尿病人群有较高的体质量、BMI及内脏脂肪面积。2型糖尿病女性患者股骨颈骨密度及髋部骨密度较低，其未来10年髋部骨质疏松性骨折风险较高。2型糖尿病女性患者内脏脂肪面积与股骨颈骨密度及总髋骨密度呈负相关，且随着内脏脂肪面积增加绝经后女性未来10年髋部骨质疏松性骨折风险亦增加。

作者贡献：刘丽君负责研究的构思与设计、实施与可行性分析、统计、结果分析、质量控制，论文修改与审核，对论文整体负责；熊丹负责数据整理与统计，结果解释，论文构思与撰写；贺佩祥负责指导构思；彭韦霞、彭可、钟雅琴、李菊香、徐雪辉、丁婷负责数据收集、数据录入。

本文无利益冲突。