免疫检查点抑制剂相关糖尿病2例报道及文献回顾

任尧尧 张琳琳 王瑜 钟殿胜

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）作为一类新型抗肿瘤药物，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等恶性肿瘤治疗中表现出显著疗效。自2011年上市以来，随着应用的普及，不良反应也逐渐被了解。由于ICIs特定的作用目标及机制，可引起自身免疫及炎症效应，也被称为免疫相关不良反应（immune-related adverse effects, irAEs）。与传统化疗的不良反应不同，irAEs表现隐匿且涉及身体各个系统，某些严重不良反应会导致患者中（终）止治疗，甚至威胁生命。

由于ICIs阻断T细胞上的抑制分子使T细胞活化，活化的T细胞除攻击肿瘤细胞外，会破坏免疫耐受从而与自身抗原发生反应。在涉及程序性死亡受体-1（programmed cell death-1, PD-1）/细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）单克隆抗体的临床试验中均有自身免疫性内分泌疾病的报道，多为垂体炎、甲状腺功能异常，对于自身免疫性糖尿病的报道较少。

1 病例资料

病例1，女性，71岁。2020年2月因“咳嗽伴消瘦1月”就诊。胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）示右肺门增大，纵隔多发增大淋巴结融合，考虑肿瘤性病变。腹部CT示右侧肾上腺结节，不除外转移。颈部CT示双侧锁骨上窝肿大淋巴结，以右侧为著。脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示多发脑转移瘤。行B超引导下颈部淋巴结穿刺活检术，病理：小细胞癌，考虑转移性，Ki-67 index约90%。既往吸烟史40年，平均40支/日；否认糖尿病、自身免疫性疾病及家族遗传病史。入院诊断：广泛期小细胞肺癌。2020年3月开始给予依托泊苷+卡铂+度伐利尤单抗治疗。4个周期疗效评价为部分缓解（partial response, PR）（图1）。行全脑放疗同时度伐利尤单抗维持治疗。2020年9月因肺部肿块较前略增大（图2A），肾上腺转移增大（图2B）给予局部放疗（肺部、肾上腺）并继续度伐利尤单抗维持治疗。2020年11月患者不明原因血糖增高（图3），无恶心、呕吐、乏力、烦渴多尿、精神症状、视力下降、四肢麻凉等，无发热、感染等应激状况。院外自测空腹血糖15.4 mmol/L-30 mmol/L。入院查空腹血糖13.92 mmol/L；糖化血红蛋白9.8%；C肽0.14 ng/mL；胰岛细胞抗体（islet cell antibody, ICA）（-）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylaseantibody, GADA）（-）（表1）。排除自发性1型糖尿病、2型糖尿病，考虑特发性糖尿病（药物相关）。诊断：ICI相关糖尿病，不良事件通用术语标准（common terminology criteria adverse events, CTCAE）2级。给予甘精胰岛素、谷赖胰岛素控制血糖。血糖平稳后，继续度伐利尤单抗维持治疗至今，且仍使用甘精胰岛素、谷赖胰岛素控制血糖，空腹血糖维持5.5 mmol/L-9.6 mmol/L。

图1 病例1基线影像及4个周期治疗后疗效评价Fig 1 Baseline image of case 1 and efficacy evaluation after 4 cycles of treatment

图3 病例1空腹血糖变化曲线Fig 3 Curve of fasting plasma glucose (FPG) in case 1

表1 患者化验检查表Tab 1 Biochemical data of two cases

病例2，患者，女性，61岁。2018年因颈部淋巴结肿大就诊。胸部CT示右肺门偏上方软组织增厚，右上肺支气管狭窄伴周围肿物影，伴纵隔侵犯及右上肺阻塞性炎性改变；右肺门及纵隔内淋巴结肿大。颈部淋巴结穿刺活检显示低分化腺癌，免疫组化支持肺来源。驱动基因检测阴性。给予贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗5周期，后培美曲塞+贝伐珠单抗维持。2019年12月右颈部淋巴结增大、肾上腺新发转移灶，疗效评价为疾病进展，结合患者既往程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）肿瘤细胞阳性比例评分（tumor proportion score, TPS）为60%，给予帕博利珠单抗200 mg+贝伐珠单抗400 mg治疗。2个周期治疗后右颈部包块明显缩小。2020年2月1日患者晚餐后出现呕吐，呕吐物为内容物，夜间出现呼吸困难，次日晨起症状加重，伴有意识不清，逐渐昏迷。急诊化验尿酮体4+，血气pH 6.98，血糖29.8 mmol/L。考虑糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）予补液、胰岛素泵降糖、纠酮等治疗后症状缓解。行胰腺CT平扫未见明显异常；C肽<0.01 ng/mL；人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DR4阳性。（表1）。诊断为ICIs相关糖尿病，CTCAE 4级。给予德谷胰岛素及谷赖胰岛素治疗，皮下血糖仪监测血糖。血糖稳定后患者更换化疗方案，未再使用帕博利珠单抗。

2 讨论

2.1 流行病学 ICIs相关糖尿病发生率在随机临床研究中报道为0.2%[1]，真实世界约0.9%（27/2,960）[2]。平均发病年龄61岁（22岁-84岁），亚裔约占15%。发病患者用药方案包括单药PD-1单抗（65/91, 71%）、PD-L1单抗（7/91, 8%）、CTLA-4单抗（3/91, 3%）、CTLA-4联合PD-1（14/91, 15%）。一般发生在用药后4.5个周期（1个-17个），联合用药出现时间早于单药治疗（2.7个周期，范围：1个-5个）[3]。

我们的病例均为亚裔女性，糖尿病确诊年龄>60岁，并且既往均无糖尿病史。病例1使用的度伐利尤单抗为PD-L1单抗，根据既往文献报道PD-L1单抗诱发糖尿病的发生率低于PD-1[4]。病例1由于没有糖尿病史及相关症状，没有常规监测随机及餐后血糖，只是在空腹血糖检查时偶然发现血糖增高，对于部分患者存在空腹血糖正常而餐后血糖异常的情况，并且该患者在确诊糖尿病时糖化血红蛋白已有升高，不排除患者糖尿病发病时间早于7个月的可能。病例2在使用PD-1单抗6周后出现ICI相关糖尿病，与文献报道一致。

2.2 诊断及鉴别诊断 ICIs相关糖尿病临床表现无特异性，个体差异显著，轻者仅表现为血糖升高，严重者可出现DKA。诊断依据为：若患者使用ICIs前血糖正常，治疗后满足以下三条之一时即可诊断：①典型糖尿病症状（高血糖所导致的烦渴、多饮、多尿、体重减轻）或皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱的临床表现并且随机血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]。我们报道的2例患者在使用免疫治疗前血糖均正常，用药后空腹血糖升高，符合诊断标准。

既往报道的ICIs相关糖尿病患者中至少有一种胰岛自身抗体阳性者，占53%（47/88），而两种或两种以上的自身抗体阳性者占15%（13/88）。GADA阳性率为51%，ICA阳性率为13%，IAA阳性率为26%，锌转运蛋白8阳性率为4%。GADA阳性患者的平均发病时间更短，为3.1个周期（范围：1个-17个）[3]。我们报道的病例仅病例2 IAA为弱阳性，其余抗体均为阴性。在ICIs相关糖尿病诊断标准中，抗体不作为确诊依据。

ICIs相关性糖尿病与自发性1型糖尿病存在一定差异（表2）。我们报道的2例患者，药物暴露史明确，且确诊糖尿病年龄与自发性1型糖尿病患者差别较大。化验室检测C-肽水平均低于检测下限，并且始终没有恢复。在诊断糖尿病过程中2例患者腹部CT没有显示胰腺异常表现。病例2存在HLA-DR4阳性，可能是其出现爆发型糖尿病表现的原因。

表2 ICIs相关性糖尿病与自发性1型糖尿病的鉴别Tab 2 Differentiation between ICIs related diabetes mellitus and spontaneous type 1 diabetes mellitus

2.3 机制 ICIs相关糖尿病多见于接受抗PD-1或PD-L1治疗的患者，这种特定ICIs倾向于影响特定的内分泌器官的现象可能暗藏了irAEs的机制。例如PD-1/PD-L1单抗甲状腺功能障碍更常见，伊匹木单抗更易出现垂体炎。不同ICIs引起irAE发生率不同的原因尚不清楚，但可能与靶组织对损伤或炎症的反应或ICIs对自身反应性T细胞的影响有关[9]。ICIs相关糖尿病患者随机胰高血糖素水平没有降低，表明损伤的靶细胞为胰岛β细胞，而α细胞没有受到影响[2]。

动物实验发现非肥胖糖尿病（non-obese diabetes,NOD）小鼠在免疫性糖尿病的发病进程中，β细胞上PD-L1表达增加[10]。缺乏PD-1的NOD小鼠会迅速发展为自身免疫性糖尿病[11]。PD-L1在β细胞中表达，而PD-1受体在T细胞中表达，相互作用的PD-1/PD-L1抑制自身反应性T细胞的激活，从而保护自身避免免疫性糖尿病[12]。给NOD小鼠注射PD-1/PD-L1单抗可导致糖尿病的发生，并伴有特异性CD8+T细胞介导的广泛破坏性胰岛炎[13]。Guleria等[14]研究表明，与野生型NOD对照组相比，PD-L1/PD-L2缺陷型NOD小鼠的胰腺中会积聚CD8+T细胞，从而诱导针对胰岛β细胞的自身免疫反应并快速破坏胰岛β细胞。CTLA-4单抗治疗的患者较少诱发糖尿病的原因在于其配体为CD80和CD86[15]。

2.4 治疗及转归 依据《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识》[5]，对于ICIs相关性糖尿病应尽早启动胰岛素治疗，并且需对患者进行饮食、生活方式及血糖监测等方面的宣教。糖尿病的发生不是继续PD-1或PD-L1单抗治疗的禁忌，患者可以在胰岛素治疗的同时继续ICIs治疗。病例1经过内分泌专家指导治疗，通过短效和长效胰岛素的使用控制了血糖，并继续度伐利尤单抗治疗，目前仍在治疗中。病例2在使用帕博利珠单抗2个周期后突然发生DKA，考虑为爆发型糖尿病，并且该患者存在糖尿病敏感基因HLA-DR4。由于患者irAE分级为4级，停止了帕博利珠单抗使用，但停药后依然需要外源性胰岛素控制血糖。

通过临床病例及文献回顾，提醒我们在临床实践中应用免疫检查点抑制剂（特别是PD-1/PD-L1单抗），应常规监测静脉血糖、糖化血红蛋白及C肽水平。HLA基因型有助于早期识别ICIs相关性糖尿病的高危人群。在确诊ICIs相关性糖尿病后应尽早启动胰岛素治疗。ICIs相关糖尿病通常是永久性的，因此ICIs治疗停止后也应继续糖尿病的治疗和随访。血糖控制平稳后ICIs再重启问题需要肿瘤专家、内分泌专家共同讨论。