药物三联法治疗极低出生体质量儿支气管肺发育不良的疗效及随访

吴 萍，闫学爽，肖娜娜，王 丹

支气管肺发育不良是诱发早产儿不良结局的影响因素之一，其发生与诸多因素相关，包括感染、早产、机械通气导致肺功能受损、肺脏功能未完全发育等，临床特征以肺组织纤维化为主[1]。极低出生体质量儿伴有支气管肺发育不全常反复出现肺动脉高压、哮喘及呼吸道感染等症状，易损伤其肺功能，诱发神经系统发育障碍，且会影响患儿远期的体格及智力发育[2-3]。因此，支气管肺发育不良的防治策略对改善极低出生体质量儿的远期预后尤为重要，也是新生儿科呼吸系统研究的重点及难点。目前，临床针对该类患儿常预防性使用糖皮质激素治疗，主要通过促进机体产生肺表面活性物质，以促进其他药物在肺泡内浓度上升、肺部阻力降低，虽取得较好疗效，但对于新生儿血气指标及肺功能改善效果不明显[4]。临床研究发现，出生前已伴有营养不良的早产儿出现支气管肺发育不良的风险较高，故与维生素A防治作用的相关研究逐渐成为热点[5]。江开平等[6]在一项关于增补维生素A预防支气管肺发育不良的Meta分析中发现，肌肉注射增补维生素A可以降低支气管肺发育不良的吸氧率，提升疗效，且未增加不良反应。一项国外临床随机双盲研究[7]发现，针对体质量<1 500 g的早产儿肌肉注射维生素A，结果发现维生素A可减少支气管肺发育不良发生，缩短呼吸机使用时间及住院时间[7]。鉴于此，本研究在机械通气基础上给予极低出生体质量伴支气管肺发育不良患儿布地奈德+肺表面活性物质+维生素A治疗，并分析患儿疗效、血气指标、氧合指数、呼吸功能及预后情况，旨在为临床治疗提供新思路。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014-2016年就诊于我院244例极低出生体质量(体质量<1 500 g)伴支气管肺发育不良患儿临床资料，入院时均接受气管插管有创机械通气，将接受布地奈德+肺表面活性物质治疗的120例患儿纳入对照组，将接受布地奈德+肺表面活性物质+维生素A治疗的124例患儿纳入观察组。对照组120例，男66例，女54例；胎龄29～31周；出生体质量1 012～1 487 g；1 min Apgar评分(6.74±1.52)分，5 min Apgar评分(7.96±1.22)分；支气管肺发育不良程度：中度10例，重度110例；剖宫产40例，胎膜早破2例。观察组124例，男66例，女58例；胎龄29～31周；出生体质量1 004～1 494 g；1 min Apgar评分(6.83±1.57)分，5 min Apgar评分(8.06±1.19)分；支气管肺发育不良程度：中度16例，重度108例；剖宫产38例，胎膜早破1例。2组患儿性别、胎龄、出生体质量、Apgar评分及支气管肺发育不良程度等基本资料均具有可比性。

1.2 入选标准 (1)纳入标准。符合《实用新生儿学(第5版)》[8]中支气管肺发育不良临床标准，分度标准：①若胎龄<32周，PMA 36周未用氧为轻度；吸入氧浓度(FiO2)<30%为中度；FiO2≥30%，或需机械通气或持续正压通气(CPAP)为重度。②若胎龄≥32周，出生56 d未用氧为轻度；FiO2<30%为中度；FiO2≥30%，或需机械通气或CPAP为重度。出生体质量<1 500 g；胎龄<32周，单胎；需要接受气管插管有创机械通气；临床资料及随访资料完整；翻阅患儿资料均已获家属同意；符合肺表面活性物质治疗的适应证。(2)排除标准：伴有先天性心脏疾病、先天性异常、气胸、活动性肺部出血、先天遗传代谢性疾病、严重神经系统异常、严重先天畸形等；病情危急且家属要求放弃治疗；合并Ⅰ～Ⅳ级颅内出血；对本研究用药过敏。

1.3 方法 所有患儿入院时均接受气管插管有创机械通气，并实施常规综合治疗，如营养支持、限制液量、抗感染等。对照组患儿接受布地奈德治疗+肺表面活性物质治疗：即于新生儿出生4 h内，分别在左侧卧位、平卧位及右侧卧位下，上身抬高35°时滴入加温的肺表面活性物质(商品名：固尔苏，即猪肺磷脂注射液，生产厂家：Chiesi Faraceutici S.p.A，注册证号H20080428，规格1.5毫升/支)100～200 mg/kg，在30 min内完成给药，用药后6 h内不可实施吸痰处理，根据患儿氧合指数及胸部X线片改善情况可在第1次给药后隔6～12 h重复给药，但应<4剂，药物滴入由同一人操作。在新生儿出生48 h内，吸入布地奈德悬浊液(商品名：普米克令舒，厂家：AstraZeneca，注册证号H20140475，规格2 mL∶1 mg)将2 mL 0.9%氯化钠溶液+0.5 mg布地奈德混合后置入雾化器内，连接氧气，通过氧气驱动，将氧流量设置为6～8 L/min，雾化吸入10 min左右，每隔8～12 h雾化吸入1次，以7 d为1个疗程，共用2个疗程。观察组患儿接受布地奈德+肺表面活性物质(两药用法、用量与对照组保持一致)+维生素A三联法，肌肉注射维生素A注射液(华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11021920，规格：1 mL∶25 000单位)，剂量为5 000 U/次，1周注射3次，1周为1个疗程[9]，共用2个疗程。

1.4 评价指标 (1)疗效及再就诊率。参考《实用新生儿学(第5版)》制定疗效标准，治疗2个疗程后患儿肺部纹理清晰，电解质及血气指标均恢复至正常范围内，呼吸困难等临床症状基本缓解视为治愈；肺部X线片检查可见异常阴影，电解质及血气指标有所改善，呼吸稳定视为好转；症状、电解质、血气指标及X线片结果均未见改善，或病情加重视为无效。统计出院6个月内因呼吸系统疾病再就诊率。(2)呼吸能力及住院时间。记录患儿吸氧时间、机械通气时间及呼吸频率、住院时间。(3)血气分析及氧合指数。于治疗前、治疗2个疗程后通过美国GEM公司生产的GEM3500型血气分析仪测定动脉血氧分压(PaO2)、pH值、氧合指数(OI)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)。(4)随访或者远期肺功能。利用肺功能检测仪测定患儿1岁、2岁时的肺功能，包括吸气时间(Ti)、吸气时间(Ti)、达峰容积比(VPEF/VE)、达峰时间比(TPTEF/TE)。(5)并发症。观察治疗期间患儿是否出现肺出血、颅内出血、呼吸衰竭、坏死性结肠炎、呼吸窘迫综合征等不适症状。

1.5 统计学方法 采用t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 2组治疗效果及再就诊率比较 观察组治疗总有效率91.94%，明显高于对照组的78.33%(P<0.01)；再就诊率7.26%，明显低于对照组的18.33%(P<0.01)(见表1)。

表1 2组治疗效果及再就诊率比较[n；百分率(%)]

2.2 2组呼吸能力及住院时间比较 观察组吸氧时间、机械通气时间和住院时间均明显短于照组(P<0.01)，呼吸频率明显低于对照组(P<0.01)(见表2)。

2.3 2组血气分析及氧合指数比较 观察组治疗前PaO2、PaCO2、pH值、OI与对照组差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗2个疗程的PaO2、pH值、OI均明显高于对照组(P<0.01)，PaCO2明显低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表2 2组呼吸能力及住院时间比较

表3 2组血气分析及氧合指数比较

2.4 2组随访或者远期肺功能指标比较 观察组2岁时Ti、VPEF/VE、TPTEF/TE均明显高于对照组(P<0.01，而Te明显低于对照组(P<0.01)(见表4)。

表4 2组随访或者远期肺功能指标比较

2.5 2组治疗期间并发症比较 观察组治疗期间并发症总发生率3.23%，明显低于对照组的15.00%(P<0.01)(见表5)。

3 讨论

早产儿支气管肺发育不全的发病机制复杂多样，涉及炎症反应、感染、早产、遗传易感性等多个方面。其中肺发育不成熟是导致支气管肺发育不良的主要原因，其病机在于未发育成熟的肺过早处于高氧环境下可促使大量自由基形成，打破具有清除能力的氧化系统上限，而氧产生的毒性可对肺部产生直接的损伤[10-11]。目前，临床针对极低体质量伴支气管肺发育不良的治疗尚未统一方案，多采用糖皮质激素预防及治疗，该类药物抗炎效果明显，可阻碍炎性细胞浸润，降低肺部炎性反应程度，但全身应用激素会导致消化道出血、生长发育受限等多种不良反应[12-13]。因此，积极探讨更高效、安全的治疗方案尤为重要。

表5 2组治疗期间并发症比较[n；百分率(%)]

本研究结果发现，相比对照组，观察组治疗总有效率、PaO2、pH值、OI较高，吸氧、机械通气、住院时间较短，呼吸频率、PaCO2及再就诊率、并发症总发生率较低，可见针对极低出生体质量伴支气管肺发育不良患儿实施药物三联法有助于提高疗效，缓解或消除临床症状，改善呼吸能力，调节血气指标及氧合指数，且利于减少疾病并发症发生。随访结果发现，观察组1岁、2岁Ti、VPEF/VE、TPTEF/TE比对照组高，Te比对照组低，其中TPTEF/TE值可作为儿童气道口径大小的反映指标，且通过该比值与呼气气流受限程度呈负相关关系，可见布地奈德+肺表面活性物质+维生素A三药联合治疗有助于促进患儿肺功能的改善，纠正气流受限，远期预后良好。分析其原因可能在于：(1)肺表面活性物质。本研究纳入的均为胎龄<32周的早产儿，该阶段婴儿的肺部发育尚处于囊泡期开始及管道形成期结束时，易导致肺部发育迟缓或停滞，限制肺泡增长数量[14-15]。肺表面活性物质可控制肺泡表面张力，降低因机械压力而造成的肺泡被动收缩及扩张，维持完整肺泡，且利于预防肺泡过度膨胀，增进气体交换，进而促进达峰容积比提升及呼吸频率下降[16-17]；同时，肺表面活性物质可改变肺泡壁上密度，对肺泡表面张力进行调整，促进肺泡的正常收缩及扩张；此外，该药还可预防因萎陷或过度膨胀而造成的肺泡破裂，防止形成瘢痕组织，从而减轻肺纤维化，提高肺通气功能[18]。(2)在极低出生体质量儿中，由于肝脏功能发育尚未成熟，难以有效储存及合成维生素A，而持续缺乏维生素A可导致纤毛丢失、愈合能力降低、肺实质中肺泡数量减少，进而会诱发诸多慢性肺部疾病，加重病情及治疗难度[19]。肺是维生素A作用的主要靶器官，在胎儿肺的成熟、发育、增生、分化及损伤修复等诸多过程中，维生素A均发挥举足轻重的作用[20]。视黄酸、维生素、视黄酯等是维生素A的活性代谢产物，WEI等[21]研究发现，视黄酸可促进肺泡发育，增加肺泡数量，而缺乏维生素A则会造成肺泡间隔增厚及肺泡表面积减少。此外，维生素A可通过促进微血管合成及改善肺表面活性物质，而达到加快肺泡生长及肺发育的功效；每日补充维生素A可降低弹性蛋白原的表达及沉积，提高肺血管生长因子表达，进而促进肺微血管生长发育，改善呼吸能力及肺功能[22]。

综上所述，针对极低出生体质量伴支气管肺发育不良患儿实施药物三联法的疗效显著，可调节患儿血气分析及氧合指数，促进呼吸能力快速恢复，改善预后肺功能指标，且治疗期间并发症少，安全性高。但本研究仍存在一定的不足，如样本数量低、回顾性分析研究等，且未对比各治疗方案的不良反应，故日后需进一步实施大样本、多中心、前瞻性的研究。