基于中医“虚瘀理论”探究淋巴系统防治骨质疏松的研究进展

刘洋 袁一峰 王申 周航 黄海 梁倩倩 刘康 史晓林*

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005 3.浙江省中西医结合代谢性骨病实验室，浙江 杭州 310005 4.上海中医药大学脊柱病研究所，上海 200032 5.教育部筋骨理论与治法重点实验室，上海 201203

骨质疏松症(osteoporosis，OP)一种以骨量减少、骨质量下降以及骨强度降低，易导致骨折发生的全身代谢性骨病。主要临床表现为疼痛、身长缩短以及易发生骨折等[1-2]。中医典籍中未明确记载该病名，但不同医家根据其所表现的证候，将骨质疏松归为“骨痿”“骨痹”以及“骨枯”范畴[3]。其病机是以肾虚为主，脾虚为要。久则五脏气血亏虚，机体因虚致瘀，因瘀虚甚。因此，骨痿患者兼见“虚象”和“瘀象”。其中“瘀象”既包括血液循环系统的“血瘀”，也包括淋巴循环系统的“痰瘀”[4-7]。现代普遍认为瘀的病机为微循环障碍，微循环病变是瘀的病理基础[8-9]。同时，微循环障碍易致骨骼及周围组织中细胞间交换发生改变，诱发炎症、异常增生及骨破坏。淋巴循环和血液循环皆是循环系统组成部分，在代谢性疾病中发挥重要作用，但长久以来未引起足够关注。骨代谢疾病中微循环障碍，是否与淋巴系统失调相关非常值得深入探讨。

1 中医对“骨痿”与痰瘀的认识

《素问·痿论》中记载“腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。骨痿多发生于绝经或老年后，是以肾阴亏损、肾精枯竭为主要病理特征的病证[3-4]。骨痿的临床表现、病理机制与现代医学中所述骨质疏松相一致，现代医家多将骨质疏松列为“骨痿”范畴，认为脏腑功能的衰退是基本病机。临床上常见脾肾阳虚、肝肾阴虚以及肾虚血瘀等证[7]。《医林改错》所述：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。骨痿患者脏腑气血亏虚可致瘀，气能行血，血能充脉，气血运行有赖于元气的推动，元气不足，则血行无力而为瘀。

“瘀”即瘀血，因血液运行不畅而滞阻于脉中，或溢于脉外，而凝聚于某一局部而形成的证候病变[10-11]。“痰”指体内水液代谢失常而产生的一系列证候病变。痰瘀相关理论源于“津血同源”，《灵枢·痈疽》曰：“津液和调，变化而赤为血”。血行失常，可致血瘀于络，脉络若不畅，则津液运行受阻，或脉络之血津，溢出脉外，则聚而为痰。《金匮要略》有云：“血不利则为水”，《素问·调经论》曰：“孙络水溢，则经有留血。”《丹溪心法》曰：“痰挟瘀血，遂成窠囊。”因此，生理上津血同源，病理上痰瘀相关。痰瘀既是病理产物，同时也是致病因素，痰久留体必成瘀，瘀血久滞也必生痰。

骨痿的发生发展变化是动态持续的。早期属于无症状期，虽无明显症状，实则体内平衡失调，即正气已虚，邪气未胜。中期则以“骨痹”表现为主，可出现无诱因的腰膝酸痛，关节肿胀以及活动受限等症状，此时多因脏腑已虚，虚久而致瘀。后期多为“骨蚀”表现为主，骨质结构被破坏，气血亏虚，血少津亏，血行无力，痰瘀痹阻，骨内微循环失调，骨失濡养[12-13]。由此可见，痰瘀痹阻既是“骨痿”发展的病理产物，也是导致骨痿进一步加剧的致病因素。因此，调控痰瘀的病理状态或是防治骨质疏松的潜在治疗方向。

2 现代医学阐释痰瘀证与淋巴系统相关性

现代医学多从脂质代谢、炎症反应等方面进行“痰瘀证”的研究，已经证实调控淋巴系统能够改善脂质代谢和炎症反应。

2.1 基于脂质代谢水平研究

2659名围绝经期妇女的队列研究发现[14]，骨质疏松患者伴有脂质代谢异常发生，总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯表达增高[15-16]。去卵巢切除(OVX)骨质疏松模型中也发现，骨代谢与脂代谢异常同时发生[17-18]。目前，高脂血症和高黏血症被认为是痰瘀证的生物化学基础，其中脂质代谢异常是其主要原因，具体表现为血液黏滞性高、血液流变和血小板功能异常[19-21]。另外，脂质代谢异常可导致内皮细胞损伤，或骨髓间充质干细胞过度脂肪分化，导致成骨分化减少。

淋巴管系统参与调节脂质吸收、脂肪生成，脂代谢障碍与淋巴功能失调密切相关。乳糜管是肠道中的特殊淋巴管，可吸收消化的脂质。淋巴管对于低密度脂蛋白的转运至关重要[22]。VEGF-C/VEGFR3 信号传导对淋巴血管发育发挥重要作用，成年小鼠中VEGF-C 的缺失可导致肠道乳糜泻、脂质吸收减少[22-24]。高脂肪饮食加重小鼠的高胆固醇血症，小鼠的淋巴管平滑肌细胞覆盖能力减弱并抑制淋巴管成熟，导致淋巴管吸收间质液的能力有障碍且伴有渗漏[25]。也有研究发现[26]，高脂肪饮食诱导的肥胖，会出现系膜淋巴管的分支增多和渗漏，淋巴液摄取和运输变差、淋巴结中淋巴管内皮细胞数量减少，而使用靶向肠系膜淋巴管的COX-2抑制剂后，能够修复被破坏的淋巴管，逆转脂质代谢异常[27]。

2.2 基于炎症反应水平研究

调控淋巴回流功能，能够减轻炎症性骨破坏。绝经后骨质疏松症被认为是一种慢性炎症性疾病。绝经后骨质疏松妇女表现出内源性雌激素的骨保护作用丧失和促炎细胞因子水平升高。已有临床研究将免疫炎症指数等炎症生物标志物作为绝经后骨质疏松性骨折的相关风险预测因素[28-29]。模拟绝经后骨质疏松的OVX模型中发现，TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著增加[30-31]。老年性骨质疏松的发生也伴有炎症，且促炎因子的产生随着年龄的增长而增加已得到证实[32-33]。骨质疏松的炎症反应机制是炎性细胞因子介导氧化应激损伤，激活破骨细胞，增强骨吸收能力，从而逐渐导致骨骼破坏，骨质丢失。因此，炎症反应是骨转换间中重要的介质。

痰瘀证的现代研究中发现，炎症因子C反应蛋白、NO以及TNF-α等炎症指标的变化可作为高血压病痰瘀证相关评价指标，祛痰化瘀中药治疗后，炎症因子水平可趋于正常[34]。在急性冠脉综合征研究中发现，痰瘀证患者炎症因子相对表达增高[35]。关节炎性疾病中，随着慢性炎症发生，后期往往会出现骨质疏松，患者多有伴有痰瘀及脏腑气血亏虚。研究发现[36]，慢性炎症刺激关节周围组织和局部淋巴管增生，淋巴结堵塞，导致集合淋巴管结构破坏，功能异常，回流障碍，淋巴回流障碍又会加重炎症程度。这种淋巴回流功能障碍，淋巴结堵塞的现象与中医“痹病”中气血亏虚，经脉痹阻的观点相类似。中药复方独活寄生汤和蠲痹汤可以通过调控淋巴系统，改善淋巴回流功能，促进淋巴管生成减轻关节炎症和骨丢失[37-38]。

3 淋巴功能失调与骨质丢失相关

淋巴回流障碍加重局部骨丢失。乳腺癌治疗常导致显著的骨质流失并增加骨折风险[39-40]。研究发现，乳腺癌相关淋巴水肿患者(单侧腋窝淋巴结清扫术)受影响前臂的骨量密度相较于未受影响前臂，局部淋巴水肿后出现骨质减少，骨质疏松风险增加[41]。促进局部淋巴回流可减轻牙周炎牙槽骨丢失。骨质疏松症和牙周炎都是以骨吸收为特征的疾病。骨质疏松症的具体表现为全身性退行性骨质流失，牙周炎的特点则涉及局部炎症性骨质流失[42]。在老年绝经后妇女中横断面研究发现，骨质疏松和牙周炎存在正相关，存在共同的风险因素[43-44]。牙周炎作为一种常见的慢性炎症性疾病，其特征是破骨细胞介导的骨吸收和牙周附着丧失[45-46]。最新研究发现，在结扎诱导的牙周炎模型和关节炎相关牙周炎模型中都伴有牙槽骨丢失和局部淋巴回流障碍。VEGF-C是促进淋巴管生成的主要生长因子，过表达VEGF-C可增加 PDPN+/αSMA+集合淋巴管面积和数量，促进局部淋巴引流，能够减少牙槽骨丢失[47]。因此，局部促进淋巴回流可减轻炎症导致骨丢失。淋巴管畸形发育则促进骨质丢失。Gorham-Stout综合征(Gorham-Stout syndrome，GSS)是淋巴系统散发性疾病，患者会在骨骼中形成异位畸形淋巴管。其特征在于骨骼中同时存在淋巴管和骨丢失。异位淋巴管的存在被认为与骨质流失有关，是形成骨溶解导致严重的畸形、瘫痪等的主要因素[48]。基因工程小鼠的研究表明，VEGF-C的缺失会损害淋巴管系统的发育，VEGF-C在组织特异性过表达后可诱导胰腺、肺脏和皮肤中淋巴管生成增加。骨骼中如果特异性过表达VEGF-C可刺激骨淋巴管的形成，但局部淋巴管形成后会产生大量M-CSF，促进破骨细胞生成和骨吸收，从而形成GSS表型[49-50]。

4 调控淋巴系统防治骨质丢失的机制探讨

绝经后骨质疏松由于雌激素缺乏导致包括白介素和肿瘤坏死因子在内的炎症因子表达增加，继而激活RANKL/RANK信号[28]。雌激素水平的改变是骨质疏松风险增加的重要因素。雌激素对血管和成骨的研究较多，但是其对淋巴系统的作用报道较少。最新研究发现[51]，雌二醇(最有效的内源性雌激素)在OVX小鼠(去卵巢骨质疏松小鼠经典模型)继发淋巴水肿模型中具有保护作用，可以促进淋巴管生成相关基因表达的转录激活，包括VEGF、LYVE-1，该作用机制由其受体 ERα的激活所介导。雌激素补充剂不仅可以促进成骨，同样可以促进淋巴管生成，对淋巴回流障碍具有治疗作用。因此，雌激素或是调控骨代谢与淋巴系统的潜在共同靶点。

此外，在生理状态下，骨吸收性破骨细胞和骨形成性成骨细胞的协调，才能维持骨骼代谢平衡。破骨细胞分化受到破骨细胞前体表达的核因子κB受体激活剂(RANK)和核因子κB配体受体激活剂(RANKL)的调节[52-53]。以往研究表明，炎症因子可以促进破骨细胞形成，作用于骨吸收[54-55]。如炎症性关节炎小鼠，TNF-α通过可以协同促进RANKL诱导的破骨细胞形成，加重骨质疏松[28]。而促进局部淋巴回流，一定程度上减轻炎症因子表达如TNF-α，可以防治炎症性骨丢失[37]。因此，调控淋巴系统或是防治炎症性骨丢失潜在方向。

5 小结与展望

长久以来，基于中医“虚瘀”理论防治骨质疏松取得较好的临床疗效，但目前研究普遍集中于骨痿与血瘀的病理变化，而作为微循环重要参与环节的淋巴系统功能异常导致的痰瘀未引起重视。如化瘀类中药可通过调控淋巴管生成和淋巴回流功能，减轻炎症反应改善痰瘀症状。而淋巴系统与骨代谢领域研究依然尚属较新领域，存在很多未解之谜。如骨质丢失和淋巴系统存在何种关系？化瘀类中药是否通过调控淋巴系统防治骨丢失？这些问题还需进一步探究。但调控淋巴系统或是研究中医药多靶点、系统性防治骨质疏松潜在的新方向。