鼻腔内翻性乳头状瘤的临床与基础研究进展

陈曦 孙庆佳 张鑫 朱冬冬

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130033)

鼻腔内翻性乳头状瘤(SIP)是一种良性肿瘤，来源于鼻腔施耐德黏膜，占鼻窦肿瘤的0.5%～4%〔1〕。病理学上SIP上皮向黏膜下层基质呈内翻性生长，这点区别于其他类型的鼻腔乳头状瘤。与其他良性肿瘤不同，SIP显示出有侵袭性的生物学行为，包括向周边正常组织侵袭、治疗后复发、恶性转化〔2〕。因此，SIP可侵袭鼻窦、眼眶、和颅底，临近重要器官的侵犯可能导致SIP患者预后不良〔2〕。迄今为止，SIP的治疗主要以手术为主，而针对SIP转变鳞状细胞癌(SIP/SCC)的治疗为手术结合放疗。目前，大多数外科医生更倾向于内窥镜切除SIP，与传统的开放性入路相比，其复发率相似，创伤较小，面部无瘢痕。但SIP手术后复发出现的原因是第一次手术时根治不足〔2〕。因此，术前评估和术后随访非常重要。本文对SIP的临床与基础研究进展进行综述。

1 SIP复发的临床危险因素

了解临床危险因素对预防SIP的复发至关重要。与其他头颈部肿瘤相似，吸烟已被确定为SIP复发危险因素之一。在两项大样本的临床研究中〔3〕，户外和工业职业可能是另一个潜在的环境风险因素〔4〕。包括吸烟史、吸烟量和职业环境〔3，4〕。Nomura等〔5〕发现SIP受影响区域与鼻中隔偏曲的凹侧面相关联。考虑到该位置高速气流的高壁剪应力，这项研究可能提示了人乳头状瘤病毒和化学物质在鼻腔乳头状瘤发病中的作用，这是由于气流造成的创伤性影响〔5〕。然而，鼻中隔偏曲矫正术是否应联合SIP手术还有待进一步研究。

在大多数头颈部肿瘤中，临床分期与疾病的治疗后复发和预后不良有关〔6〕。SIP的临床分期已被阐明，包括Krouse分期系统〔7〕、Furuta分期系统〔8〕、Cannady分期系统〔9〕和Han分期系统〔10〕。其中Krouse分期系统是目前应用最广泛的〔11〕。一项涉及156例SIP患者的研究中，未发现Krouse分期系统与SIP复发之间的关系〔12〕。在一项涉及578例SIP患者的多中心研究中，3个分期系统并未发现与SIP复发率相关〔2〕。该项研究还表明，接受单次内镜手术的晚期SIP患者的复发率较高。而且，侵犯额窦或上颌骨的SIP与较高的复发率相关〔2〕。另一项多机构回顾性研究与其研究结果一致，在57例患有蝶窦内的SIP患者中，与视神经和颈动脉有粘连的SIP复发率高达14.6%〔13〕。最近两项涉及87例和32例SIP/SCC患者的研究表明，美国癌症联合委员会(AJCC)的晚期分期和治疗方法可能是预后不良的危险因素〔14,15〕。这是迄今为止报告中最大样本量的SIP/SCC病例。这些研究提出了吸烟、化学暴露、鼻中隔偏曲、SIP位置、二次手术和SIP/SCC的AJCC分期可能是临床SIP进展和复发风险因素。值得注意的是，SIP/SCC的AJCC分期可能有助于治疗选择〔14,15〕。

手术方法的选择可能是另一种潜在的SIP复发风险因素。尽管内镜鼻窦手术(ESS)被认为是大多数SIP患者的首选治疗方法，但手术决策应考虑范围、体积和病变位置。一项对212例SIP患者的研究表明，广泛累及额窦和(或)眶上气房的SIP病变可能需要联合入路〔16〕。此外，韩国的多中心研究建议外科医生特别是新手外科医生〔2〕应该考虑采用联合方法减少晚期SIP复发(晚期指Krouse分期系统：T3分期〔7〕，Furuta分期系统：T3-A分期〔8〕；Cannady分期系统：B组〔9〕)。尽管有研究提出，涉及上颌窦内附着点的SIP需要内窥镜及外开放入路的联合手术技术〔1〕，但新出现的证据表明，新改良的ESS技术(内窥镜改良的上颌骨内侧切除术和经鼻内窥镜前后颌骨内侧切除术)可获得更好的视觉效果，保留重要结构，包括下鼻甲和鼻泪管〔17，18〕。然而，有研究提出，内窥镜外联合入路对于复发性上颌SIP仍然是必要的〔19〕。因此，需要多中心研究或大型Meta分析来确定影响SIP进展和复发的重要因素。

总之，SIP/SCC的位置、二次手术、AJCC分期及晚期SIP手术方法的选择直接导致肿瘤切除不完全或不充分。是SIP复发的直接危险因素。不完全或不充分的切除是复发的直接原因。

2 SIP复发的临床预防

SIP复发危险因素的管理包括精确识别SIP附着部位、鼻腔区域的解剖异常、仔细规划手术程序和精心计划的术后随访〔12〕。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)的使用对于术前预测SIP附着部位和分化至关重要〔20〕。SIP附着部位的根治性切除对于第一次手术切除至关重要〔21〕。因此，影像学对于术前预测SIP附着部位具有重要意义。其中，MRI在鉴别软组织方面可能有优势，能更清晰地识别炎症，也能识别肿瘤边缘、肿瘤范围和迂回的小脑模式(CCP)即脑回征。Wang等〔22〕证明在T2同质性、CCP及其他MRI参数上，SIP与恶性肿瘤有显著差异，非增强和静态结合动态增强MRI有助于鉴别SIP和恶性肿瘤。另一项研究表明，使用3.0-T MRI通过假性连续动脉自旋标记对肿瘤血流的测值能有效区分SCC、非侵袭性SIP和侵袭性SIP〔23〕。Nakamaru等〔24〕研究表明，与CT扫描相比，MRI显示出更高的特异性，术前CT和MRI的结合可能比单独使用CT或MRI提供更有用的信息。

目前，尚无明显的临床体征和症状来区分SIP和SIP的恶变〔2，20〕。此外，术前组织学检查对区分SIP和SIP的恶变是困难和无效的〔14〕。

有研究认为CT/MRI在区分SIP和SCC方面可能无效〔25〕。因此，最近的研究引入了氟-18-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射断层扫描(PET/CT)来鉴定SIP。Allegra等〔25〕采用18FDG-PET/CT对12例患者(其中7例初步诊断为SIP，5例怀疑为SIP复发)进行SIP诊断，敏感性和特异性均为100%。同样，2015年一项研究表明，18FDG-PET/CT能通过不同的标准化摄取值(SUV max)值区分息肉、SIP和SCC〔26〕。这些研究表明术前SIP成像应包括CT、MRI和PET/CT的结合。

组织学上，与SIP相关的最常见恶性肿瘤是SCC。然而，越来越多的证据表明，SIP和其他肿瘤之间存在并发的可能。Karam等〔27〕报告了1例SIP与嗅神经母细胞瘤发生病理特征相似的病例切除肿瘤，术后颈部淋巴结转移。因此，患者接受辅助化疗，在42个月的随访中未发现肿瘤复发的证据〔27〕。在另一项研究中，1例患有鼻型NK/T细胞淋巴瘤和SIP的患者接受了术后化疗。在10个月随访中未观察到肿瘤复发〔28〕。Shahrjerdi等〔29〕报告了1例同时存在的单侧SIP和血管纤维瘤。鼻部肿块采用根治性外科切除术治疗，3个月随访显示患者无症状，无癌症复发迹象〔29〕。此外，有研究还报告了1例伴有蝶窦单相纤维滑膜肉瘤的SIP患者〔28〕，其治疗包括手术、术后辅助放疗和随后的化疗。50个月随访后没有复发的迹象〔30〕。此外，还报告了上颌窦内带有真菌球的SIP〔31〕。SIP伴有不同病理学的恶性肿瘤是极为罕见的，这可能导致治疗前误诊〔30〕，并且由于缺乏治疗方案(如手术边缘、放射治疗剂量和周期、化疗药物)的选择及缺乏循证分析，可能增加复发的风险。

除了SIP的组织学变化外，还应强调特殊的临床病例。据报道，SIP可能会扩散到中耳和颞骨。SIP的传播可能是通过咽鼓管迁移或施耐德黏膜胚胎学迁移到中耳而介导的〔32，33〕。

Garcia等〔34〕报告上颌窦的SIP/SCC可延伸至口腔作为早期症状。此外，作为一种常见的单侧鼻部症状，Keskin等〔35〕报告了1例双侧额窦SIP患者。Sharma等〔36〕报告了1例有多个部位病史的患者，他出现了复发性SIP，其上颈部左侧有病理良性大肿块。另一项研究指出SIP/SCC与颈部转移有关〔37〕。表明SIP可能来自多处，因此不应忽略。术前检查应包括完整的头颈评估。研究表明，SIP的随访时间通常大于3年〔2,11〕。用鼻内镜很难区分炎症和SIP复发〔12，38〕。MRI和PET/CT可推荐用于术后随访。除了影像学技术外，血清鳞状细胞癌抗原也可作为SIP复发的分子标志物〔38,39〕。

3 SIP复发和恶性转化的潜在机制

应用PubMed的文献检索(https://www.ncbi.nlm.nih。gov/pubmed/)使用以下关键词执行：“Inverted papilloma”;“sinonasal inverted papilloma”;“inverted papilloma malignant transformation”;“inverted papilloma recurrence”;和“inverted papilloma malignant”。搜索发现大多数临床文献都集中在诊断、手术和预后，多数研究为回顾性分析，一些研究侧重于外科方法〔40～43〕。值得注意的是，实验研究的数量有限，导致SIP发生、复发和恶性转化的机制仍有争议。

可能参与SIP复发的因子包括腭、肺和鼻上皮克隆蛋白(PLUNC)〔44〕，角蛋白(keratin)，I型细胞-骨骼14，Ki-67〔45〕，存活蛋白(surviving)，B细胞淋巴瘤2〔46〕，骨桥蛋白(OPN)，血管内皮生长因子(VEGF)〔47〕，肌成束蛋白(fascin)〔48〕，平均血管密度〔48,49〕，CCAAT增强子结合蛋白〔50〕，环氧合酶(COX)-2〔51〕，血管动蛋白(angiomotin)〔52〕，磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸3-磷酸酶和双特异性蛋白磷酸酶(PTEN)〔53〕，缺氧诱导因子(HIF)-1α〔54〕，HPV感染和stathmin〔55〕。

SIP的恶性转化可能与以下因素有关：HPV 16/18感染〔56〕，表皮生长因子受体(EGFR)1〔56,57〕;细胞周期蛋白〔p21〔58〕、p16〔58,59〕、p53〔59,60〕、p63〔58,60〕、p27、cyclinD1〔61〕;增殖细胞核反转录〔44,62〕;Ki-67〔44〕;金属硫蛋白-2-5A/G〔63〕;组织因子途径抑制物(TFPI)-2〔64〕;fascin;基质金属肽酶-2〔55〕;性别决定区Y-box蛋白2〔65〕;拓扑异构酶Ⅱ-α〔66,67〕;血清骨桥蛋白(OPN)〔68〕;肌节同源盒基因同系物2〔65～67〕;桥粒核心糖蛋白〔68，69〕;存活蛋白(surviving)〔62〕;组织蛋白酶S〔70〕;stefin A〔70〕;E-钙黏蛋白(cadherin)〔71〕;β-连环蛋白〔61,71〕;环氧合酶(COX)-2〔72,73〕;DLEC1基因〔74〕;IQ结构域GTP酶激活蛋白1〔75〕;半胱氨酸蛋白酶激活剂〔69〕;磷酸酶基因(PTEN)〔70〕;HIF-1α〔53〕;Dvl-1〔61〕;视网膜母细胞瘤蛋白质〔76〕及Treg细胞〔77〕。然而，这些研究中有几个关键的局限性；使用的材料和方法很简单〔1〕。大多数文献分析了初步切除的SIP组织样本，并将免疫组化作为一种常用的方法。然而，对分子生物学机制的精确研究需要综合的材料和方法。如建立SIP细胞系和动物模型是研究SIP的必要条件〔2〕。靶向治疗的基础是肿瘤细胞的发展依赖于一个核心因素。Stavska等〔63〕强调EGFR突变是SIP/SCC的调节因子。EGFR基因的变异被认为是头颈鳞癌预后不良的关键因素〔78〕。EGFR可能是SIP治疗的靶点，但是需要进一步的研究来证实这一假设。

综上，SIP进展和复发的临床危险因素包括吸烟、户外和工业职业暴露、鼻中隔偏曲、SIP原发位置、二次手术病例、SIP/SCC分期和晚期SIP手术方法的选择。SIP复发的最佳预防措施是在第一次手术期间完全切除肿瘤并进行全面的随访。此外，还需要进一步的研究来阐明SIP复发和恶性转化的分子机制。