奥沙利铂、替吉奥化疗联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌效果及对血清肿瘤标志物的影响

徐伟 吴福林 陈暑波 杭猛 徐妍

(南京医科大学附属无锡市第二人民医院肿瘤科，江苏 无锡 214000)

化疗是晚期肝癌的主要治疗手段，能够延长患者生存期。但单纯化疗的远期效果并十分理想，容易出现耐药〔1,2〕。尤其老年患者的身体功能较差，化疗的不良反应较大。靶向治疗为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择，其中仑伐替尼是新一代的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，已被批准用于晚期不可切除肝癌的一线治疗〔3,4〕。国内关于仑伐替尼治疗晚期肝癌的研究鲜有报道。本研究拟分析奥沙利铂、替吉奥化疗联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年11月至2019年12月在南京医科大学附属无锡市第二人民医院肿瘤科接受治疗的68例老年晚期肝癌患者。纳入标准：经影像学和病理学诊断为晚期原发性肝癌；预计生存期≥3个月；Karnofsky功能状态(KPS)评分≥60分；巴塞罗分期B、C期；Child-Pugh分级A、B级。排除标准：合并远处转移性肝癌；合并其他肿瘤；之前接受过其他治疗；合并顽固性高血压，心、肺、肾功能不全，凝血功能障碍等基础病；精神异常、依从性差等无法配合治疗者。

根据随机数字表分为对照组和观察组，每组34例。对照组男20例，女14例；年龄(66.8±8.4)岁；KPS评分(75.3±10.4)分；巴塞罗那分期：B期18例，C期16例；Child-Pugh分级：A级21例，B级13例。观察组男18例，女16例；年龄(67.3±9.1)岁；KPS评分(74.2±9.9)分；巴塞罗那分期：B期16例，C期18例；Child-Pugh分级：A级18例，B级16例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。患者签署知情同意书，经医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法 对照组采用奥沙利铂(国药准字H20143263，正大天晴药业集团股份有限公司)联合替吉奥(国药准字H20080802，山东新时代药业有限公司)治疗，具体操作：静脉滴注奥沙利铂135 mg/m2，第1天；口服替吉奥胶囊(体表面积≥1.50 m2，剂量60 mg；体表面积1.25～1.50 m2，剂量50 mg；体表面积≤1.25 m2，剂量40 mg)，1次/d，第1～14天。连续治疗14 d，停药7 d，共21 d为1个疗程。观察组化疗的同时，口服仑伐替尼(进口药物注册号H20180052，日本卫材)，体重<60 kg者8 mg/d，≥60 kg者12 mg/d，连续用药。

1.3观察指标 (1)疗效判断：连续治疗3个疗程后，采用改良实体瘤疗效评价标准〔5〕，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)血清肿瘤标志物水平：治疗前后，采集患者外周肘静脉血5 ml，采用电化学发光法检测甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)；采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)。(3)肝功能 治疗前后，采集患者外周肘静脉血5 ml，采用日立全自动生化分析仪检测谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能指标。(4)不良反应：根据美国国立癌症研究所毒性反应诊断标准〔6〕，评估治疗期间不良反应发生情况。

1.4统计学方法 应用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验及秩和检验。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 观察组治疗效果(CR 2例、PR 16例、SD 10例、PD 6例)优于对照组(CR 0例、PR 11例、SD 8例、PD 15例)，差异有统计学意义(Z=2.351,P=0.019)；观察组DCR(82.4%)大于对照组(55.9%)，差异有统计学意义(χ2=5.581,P=0.018)。

2.2两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组AFP、CEA、VEGF和FGF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3两组肝功能比较 治疗前，两组ALT、TBIL和ALB水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组ALT、TBIL水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血清肿瘤标志物、肝功能指标水平比较

2.4两组不良反应比较 观察组高血压、蛋白尿发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组不良反应比较〔n(%),n=34〕

3 讨 论

肝炎病毒(主要包括乙肝、丙肝)感染是引起肝癌的重要危险因素。世界卫生组织指出，我国慢性乙型肝炎病毒携带者高达1.2亿〔7〕。所以，我国肝癌的发病率非常高，每年死于肝癌的人数占世界肝癌死亡的半数以上。随着医疗技术的不断进步，肝癌的治疗已日臻完善，早期肝癌的5年生存率可达75%以上〔8〕。但肝癌发病较为隐匿，大多数患者就诊时已进展至中晚期，失去了手术根治的机会。晚期肝癌的治疗以化疗为主，其中奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4方案)是晚期肝癌的标准化疗方案，可明显延长患者生存期。替吉奥是一种新型的氟尿嘧啶衍生物，理论上以替吉奥代替FOLFOX4方案中的5-氟尿嘧啶可以增强抗肿瘤作用和减少不良反应。刘静等〔9〕研究发现，奥沙利铂联合替吉奥(SOX方案)治疗中晚期肝癌的效果与FOLFOX4方案相当，而不良反应明显降低。陈晓梅等〔10〕认为，SOX、FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌的效果相当，且SOX方案的不良反应发生率明显降低。老年患者自身身体功能差，化疗的不良反应较大，患者往往因无法耐受而退出治疗。所以本研究选用不良反应更小的SOX方案作为老年晚期肝癌患者的一线化疗方案。仑伐替尼是新一代的多靶点TKIs药物，已被批准作为晚期肝癌的一线治疗药物。袁冰等〔11〕采用仑伐替尼治疗经肝动脉化疗栓塞治疗失败的中晚期肝癌，结果发现仑伐替尼对此类患者仍具有较好疗效，能明显延长生存期。Hiraoka等〔12〕研究发现，对于既往接受过索拉菲尼或瑞格菲尼治疗的晚期肝癌患者，使用仑伐替尼治疗依旧有效，DCR可达84.2%。说明对于有TKIs药物治疗史者，仑伐替尼仍具有较高的治疗潜力。在另一项多中心三期临床研究发现〔13〕，仑伐替尼治疗晚期肝癌的中位肿瘤进展时间、中位无进展生存期均优于索拉菲尼。

本研究结果说明奥沙利铂、替吉奥化疗联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌效果要优于单纯化疗。一方面，仑伐替尼作用于VEGF和TGF受体，从而抑制肿瘤血管新生〔14〕，本研究也证实了仑伐替尼对VEGF、FGF的抑制作用。另一方面，仑伐替尼可通过抑制原癌基因RET、KIT相关信号通路，直接抑制肿瘤细胞生长〔15〕。此外，许多TKIs类药物能够与ABC转运泵的ATP结合点结合，抑制ABC转运泵功能，提高传统化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，提高杀灭效果〔16〕。

AFP、CEA是临床上常用的血清肿瘤标志物。60%～70%的肝癌患者AFP水平都显著升高，因此可作为诊断肝癌的特异性指标〔17〕。CEA是一种广谱肿瘤标志物，对肝癌、肠癌、胃癌等多种恶性肿瘤均具有重要的诊断价值〔18〕。本研究结果说明化疗联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌的效果更优。本研究结果还说明治疗存在肝功能损害的风险，所以临床上必须定期监测患者的肝功能，并根据监测结果及时调整用药。本文结果说明联合使用仑伐替尼并未增加肝功能损害的风险。本研究对于不良反应的考察显示，观察组高血压、蛋白尿发生率高于对照组，但均为1～2级，未出现3级及以上不良反应，调整药物剂量和对症处理后缓解，说明仑伐替尼可增加高血压、蛋白尿的风险，这也是TKIs类药物最常见的不良反应，临床上需定期监测患者血压、尿蛋白等。由于仑伐替尼在国内被批准用于肝癌一线治疗的时间尚短，所以本研究纳入的病例有限，且只观察了近期治疗效果，缺乏远期生存情况的观察。下一步将在扩大病例数和延长随访时间的基础上，进一步观察奥沙利铂、替吉奥化疗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的效果。

综上，奥沙利铂、替吉奥化疗联合仑伐替尼能够提高老年晚期肝癌的治疗效果，提高DCR，有效降低血清肿瘤标志物的水平。