双重抗血小板治疗伴H型高血压急性脑梗死的疗效

王云成 孙海燕 杨光

(吉林省一汽总医院 1 CT科，吉林 长春 130011；2神经内科)

脑卒中是导致世界范围内高致残率、高致死率的主要原因〔1〕，脑卒中不但是残疾的最常见原因，而且是痴呆的第二常见原因，脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中约占全部脑卒中的80%〔2〕，脑卒中患者给家庭和社会带来沉重的心理压力和经济负担，因此做好脑卒中的一级预防和二级预防尤为重要。抗血小板是急性缺血性脑卒中一种重要治疗方法，有研究提出对于缺血性脑卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷联合应用似乎可显著降低缺血性脑卒中复发的风险，与单独使用阿司匹林相比，可能会增加出血风险〔3〕。目前，双重抗血小板治疗急性缺血性脑卒中的风险和益处仍存在争议，越来越受到重视。高同型半胱氨酸(Hcy)血症是缺血性心脏病和脑卒中的一个独立危险因素〔4〕，Hcy升高(≥10 μmol/L)显著增加脑卒中风险，同时高血压和Hcy升高(≥10 μmol/L)在导致脑卒中风险上具有协同作用〔5〕。2016年《H型高血压诊断与治疗专家共识》定义H型高血压为伴有Hcy≥10 μmol/L的高血压〔6〕，H型高血压为缺血性脑卒中的重要危险因素〔7〕，高水平的血清Hcy也是急性脑梗死患者早期神经功能恶化的独立预测因子〔8〕。本研究探讨阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷治疗伴H型高血压的急性脑梗死患者临床预后及安全性，旨在对未接受静脉溶栓或动脉取栓的急性脑梗死患者的合理诊疗提供一定参考价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2018年3月至2019年3月在吉林省一汽总医院神经内科住院的伴H型高血压的急性脑梗死患者92例，记录基线资料，把患者分为观察组(46例)和对照组(46例)，其中男48例，女44例，年龄40～75(平均56.25)岁。纳入标准：高血压的诊断标准根据《中国高血压防治指南2010》[9]，H型高血压的诊断标准符合2016年《H型高血压诊断与治疗专家共识》，急性脑梗死符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准〔10〕；入组患者均经头颅CT和(或)头磁共振成像(MRI)检查证实存在新发脑梗死病灶；发病时间≤48 h；住院时间>7 d。排除标准：脑出血、外伤性或陈旧性脑梗死、心源性脑栓塞或其他原因引起的脑栓塞、短暂性脑缺血发作、癫痫；经溶栓、动脉取栓或支架植入术者；口服抗凝药物者；严重循环和呼吸系统疾病、肝肾功能不全、凝血功能障碍、恶性贫血、恶性肿瘤、甲状腺疾病；消化道溃疡；高尿酸血症。两组患者在性别、年龄、体重指数(BMI)、饮酒史、吸烟史、高血压病程、责任梗死灶最大面积长轴、入院时基线美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、血小板(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、纤维蛋白酶(FIB)、C反应蛋白(CRP)、尿酸、Hcy、血糖、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等基线资料无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1治疗分组 两组患者入院后未接受静脉溶栓或动脉取栓，均给予脑梗死急性期常规治疗，包括清除自由基、改善循环、强化降脂、稳定斑块、调整血糖血压、降Hcy及对症治疗，同时指导早期良肢位规范摆放及康复治疗。在上述常规治疗基础上，观察组给予阿司匹林肠溶片(拜阿司匹林，拜耳医药保健有限公司)100 mg联合硫酸氢氯吡格雷片(泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司)75 mg每日1次口服，对照组单独给予阿司匹林肠溶片100 mg每日1次口服，2组均维持抗血小板治疗3个月。

1.2.2数据采集 记录入院时、治疗后1 w及3个月时NIHSS评分，连续抗血小板治疗3个月时血小板参数变化、缺血性脑卒中复发及药物引起不良反应情况。

1.2.3出血并发症 ①颅内出血：经头颅CT或头MRI检查明确颅内出血。②消化道出血：消化道出血症状+便潜血阳性+血红蛋白下降。③牙龈出血、皮肤黏膜出血、血尿和眼底出血等其他部位出血。

1.3统计学方法 采用SPSS25.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1观察组与对照组基线资料比较 两组性别、年龄、BMI、饮酒史、吸烟史、高血压病程、责任梗死灶最大面积长轴、入院时基线NIHSS评分、PLT、MPV、PDW、FIB、CRP、尿酸、Hcy、血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C方面均无统计学差异(P均>0.05)。见表1、表2。

表1 两组基线资料比较

表2 两组治疗前血小板参数比较

2.2两组抗血小板治疗后1 w及3个月时神经功能恢复情况 两组患者入院时基线NIHSS评分无明显差异(P>0.05)，入院后均给予脑梗死急性期常规治疗，其中观察组给予阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷双重抗血小板治疗，对照组给予阿司匹林单抗治疗，抗血小板治疗后1 w及3个时进行神经功能缺损评定，观察组NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，神经功能缺损程度减轻、恢复较好(P<0.05)，见表3。

表3 两组抗血小板治疗后1 w及3个月时NIHSS评分分)

2.3两组抗血小板治疗后3个月血小板参数比较观察组与对照组比较，PLT无明显变化，而血小板参数(MPV、PDW)下降水平明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步说明双重抗血小板能更有效地抑制血小板的活化。见表4。

表4 两组抗血小板治疗3个月时血小板参数变化

2.4两组患者抗血小板治疗3个月时缺血性脑卒中复发及出血并发症情况 连续抗血小板治疗3个月时观察组缺血性脑卒中复发率〔8.7%(4/46)〕明显低于对照组〔23.9%(11/46)〕，差异有统计学意义(χ2=3.903,P<0.05)，且观察组治疗出血情况〔6.5%(3/46)〕与对照组〔4.3%(2/46)〕相比无明显差异(χ2=0.211,P>0.05)。观察组并发1例皮肤黏膜出血，1例血尿；对照组并发牙龈出血2例，两组出血并发症比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

脑卒中是严重危害人们健康的急性非传染性疾病，是我国成人致死、致残的主要病因，具有高发病率、高复发率、高致残率、高经济负担、高死亡率特点，其中缺血性脑卒中最常见。由于时间窗的限制，大部分急性脑梗死患者未接受静脉溶栓或动脉机械取栓，主要采用抗血小板、强化降脂、稳定斑块、改善循环、清除自由基等常规治疗。血小板的活化在非心源性急性缺血性脑卒中的发生发展中起到关键作用，抗血小板是治疗和预防急性缺血性脑卒中的一种重要方法。有文献〔11〕报道抗血小板药物主要包括以下六大类：①抑制花生四烯酸代谢的药物；②影响环核苷酸代谢、增加血小板内 cAMP 含量的药物；③血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂；④ADP受体拮抗剂；⑤凝血酶受体拮抗剂；⑥5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂。阿司匹林和氯吡格雷是两种不同作用机制的抗血小板药物，均为缺血性脑卒中抗血小板治疗及二级预防的一线药物〔12〕，阿司匹林属于非甾体抗炎药，小剂量阿司匹林通过不可逆地抑制环氧合酶 COX-1 作用花生四烯酸(AA)的途径，阻止血栓素(TXA2)的产生，阻止血小板的凝聚及释放，抑制血栓形成。氯吡格雷是新一代抗血小板药物，选择性不可逆地阻断腺苷二磷酸(ADP)和血小板P2Y12 受体结合，抑制血小板聚集〔11〕。本研究显示观察组进展性脑卒中发生率低，且神经功能恢复较好。吴燕子等〔13〕研究亦发现阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗进展性脑卒中患者，在短期内可提高临床疗效，改善神经功能缺损症状。梁茜茜等〔14〕报道了阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床效果明显优于单用阿司匹林，保护血管内皮，抑制血栓形成。

有文献〔15〕提出高Hcy与血管内皮细胞及血小板的功能和活性密切相关，内皮细胞的损伤及血小板活性功能的异常均能增加血栓形成的危险。已有研究证实 H 型高血压为缺血性脑卒中的重要危险因素，积极防治 H 型高血压，可减少脑卒中事件的发生〔7〕。脑梗死合并 H 型高血压患者血管狭窄较多，程度较重，且侧支代偿较少〔16〕。由此可见，伴有H型高血压的急性脑梗死患者病情容易进展，且易复发，致残率高。Hcy引起血小板激活与聚集的机制主要包括以下几点〔17〕：①Hcy 阻碍血小板一氧化氮(NO)合成，使血小板活性和聚集增强。②Hcy引起细胞内Ca2+动员，高Hcy引起细胞内储存的Ca2+释放增多，引起血小板激活、聚集，促进血栓形成。③Hcy对硫化氢(H2S)的影响，Hcy有两种主要的转化途径，其中一种途径是转硫基途径，H2S 生成增加可引起血小板活性增强，血小板对内源性刺激更加敏感。④Hcy引起花生四烯酸动员，提高血栓烷(TX)B2生物合成，血小板持续被激活。本研究发现伴H型高血压的急性脑梗死患者阿司匹林与氯吡格雷的早期联合应用可明显减轻神经功能缺损、抑制病情进展，分析原因如下：氯吡格雷与阿司匹林联合抗血小板治疗明显抑制血小板-单核细胞聚集体(PMA)形成，阻碍PMA导致的各种炎性反应因子、细胞因子和血管活性物质的释放，进一步抑制血管收缩，促进血栓溶解，改善缺血半暗带血流，减少炎症介质对细胞的损伤，使神经功能恢复更加明显〔18〕。阿司匹林与氯吡格雷抗血小板作用途径不同，联合应用可以从不同方面抑制血小板的聚集，减少血小板活化，更有效地抑制血栓形成，而且阿司匹林还可以下调同型半胱氨酸的形成，降低血清Hcy水平〔19〕，进一步干预血小板聚集。CHANCE 研究〔20〕结果指出对于轻型脑卒中或高危短暂性脑缺血发作患者在发病后24 h内给予阿司匹林与氯吡格雷联合治疗21 d，能够使患者早期获益并降低脑卒中复发风险。在高危短暂性脑缺血发作和轻型缺血性脑卒中后24 h内给予氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗，短期联合可减少脑卒中的复发〔21〕。此外，也有研究〔22〕结果表明在轻度缺血性脑卒中或高危短暂性脑缺血发作患者中，阿司匹林和氯吡格雷联合治疗90 d与单用阿司匹林相比，可减少严重缺血事件的发生，但增加出血风险。本研究双重抗血小板治疗3个月时，观察组血小板参数(MPV、PDW)下降水平明显优于对照组，差异有统计学意义，且神经功能恢复较好，缺血性脑卒中复发率低，说明双重抗血小板疗效确切，在获益方面与上述研究〔20～22〕结果接近，但本研究两组抗血小板药物引起出血等不良反应情况无明显差异，可能与样本量偏少有关。

伴H型高血压的急性脑梗死患者早期应用阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷联合抗血小板治疗可有效抑制血小板活化，进而抑制病情进展，减轻神经功能缺损，减少缺血性脑卒中复发，相对安全，为临床工作的进一步开展提供一定参考价值。