基于伏邪温病理论探讨IgA肾病中的黏膜免疫机制*

陈琪，周静威，陈振杰，严嘉欣，杜怡然

北京中医药大学东直门医院，北京 100029

免疫球蛋白A(Immunoglobulin A，IgA)肾病是一种临床病理综合征，具有多种临床表现，其特征是反复发作的肉眼或镜下血尿，以及以肾小球系膜中IgA1沉积、系膜细胞增殖和基质扩张为特征的病理变化[1]。IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，约20%～40%的IgAN患者在确诊后10～20年内发展为终末期肾病，是东亚国家肾衰竭的主要原因，占中国原发性肾小球肾炎病例的一半[2]。IgA肾病虽然是一种肾脏疾病，但是其发病机制涉及全身系统。目前最为公认的发病机制为“四重打击”学说[3]，包括遗传相关的半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)循环水平升高(打击一)；产生针对Gd-IgA1的自身抗体(打击二)；形成含有致病性Gd-IgA1的免疫复合物(打击三)；免疫复合物在肾小球系膜中沉积，激活系膜细胞，导致肾小球损伤(打击四)。最近的一些全基因组遗传关联研究和实验研究阐明了导致IgA肾病易感性和诱发疾病活动的致病过程[4]，突出了黏膜免疫系统在疾病发病机制中的作用。然而目前针对IgA肾病黏膜免疫机制的治疗效果还不尽人意，目前针对大部分IgA肾病人群，仍以综合支持治疗为主，针对部分高风险人群使用的免疫抑制治疗还存在争议。激素的使用虽然可减轻蛋白尿，但可引起严重的副作用(尤其是感染)。

千百年来，中医药辨证论治的理论体系使得其在诸多疾病中显示出优势，尤其是对于近些年来不断进展和认识却又缺乏治疗手段的疾病。中医对于IgA肾病的认识，起始于对其临床证候的辨病与辨证分析，由于IgA肾病临床表现复杂，在中医理论中并无单独的病名及系统的规范化诊治，亦多无系统的理论阐释与论述。因此，本论述主要从中医伏邪温病角度出发，来探讨IgA肾病的黏膜免疫机制，为IgA肾病的中医论治提供理论基础。

1 IgA肾病与黏膜免疫

黏膜免疫的概念在19世纪60年代第一次被提出，是相对于系统免疫而言，体内面积最大、易受病原体入侵、位于体腔表面附近的免疫组织，是机体执行免疫功能的重要部位。黏膜免疫系统具有独特的功能特点[5]，如系统免疫主要接触自身抗原，而黏膜免疫持续接触外来无害抗原；系统免疫处于体内无菌环境，而黏膜免疫处于与外界相通的有菌环境中，并且存在持续性、生理性炎症状态，为了限制共生菌以及无害抗原的不必要应答，形成以免疫负调节为主的微环境等。IgA是黏膜免疫系统产生的主要抗体，其主要通过T细胞非依赖性和T细胞依赖性应答产生，分别产生高亲和力IgA和低亲和力IgA，各自中和微生物毒素病原体入侵以及作用于共生菌。

众多临床证据表明，IgA肾病的发生发展与异常的黏膜免疫反应有关，来自肠道或上呼吸道的黏膜免疫感染往往伴随更严重的蛋白尿和血尿[6-7]，部分患者上呼吸道感染期间出现血尿常常预示着临床发作[8]。目前普遍认为，持续的外源性抗原刺激和黏膜-骨髓轴功能障碍是黏膜免疫参与IgA肾病发生发展的主要环节[9]。慢性刺激如病原微生物或消化道抗原被抗原呈递细胞吸收后激活B细胞，并以T细胞依赖性或非依赖性方式分化为分泌IgA的浆细胞。由于黏膜-骨髓轴的调节异常，B/浆细胞表面归巢受体的错误表达导致异常糖基化的IgA1(Gd-IgA1)合成增加，并自聚集形成聚合 Gd-IgA1，其中的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)作为异常抗原暴露又刺激B细胞分化为浆细胞并产生抗Gd-IgA1自身抗体。抗Gd-IgA1自身抗体结合Gd-IgA1，和可溶性的IgA Fc受体(sFcαR/sCD89)组合，形成大分子循环免疫复合物(Gd-IgA1-IC)，与肾小球系膜细胞上表达的IgA受体(CD71)结合并沉积在系膜上。随后，系膜细胞在Gd-IgA1-IC的刺激下释放多种炎症因子(细胞因子、趋化因子、生长因子等)，吸引和募集T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞亚群，激活补体系统的凝集素途径和替代途径，共同导致系膜增生、基质扩张和间质纤维化，加重肾小球损伤。

2 伏邪温病学说

2.1 伏邪温病学说溯源温病中有新感和伏气之说。古人以四时非常之气，刺激机体，感病即发者名曰新感；感而不病，病邪潜伏机体之内，遇机而发者名曰伏气。《素问·生气通天论》有“冬伤于寒，春必病温”之说，《素问·金匮真言论》中有“故藏于精者，春不病温”之说，意为冬不藏精，就会多时受寒，导致过时而发，春月病温。《黄帝内经太素》言：“凡病伤寒而成温者，先夏至日者为病温，后夏至日者为病暑，病者当与汗皆出”，进一步说明不仅冬令之寒可为伏气之邪，风、暑、湿均能潜伏至异常时节而发病。后世医家进一步对伏邪温病诸多发挥，《难经·五十八难》言：“伤寒有五：有中风，有伤寒，有湿温，有热病，有温病……温病之脉，行在诸经，不知何经之动也，各随其经所在而取之。”其中，中风、伤寒为即发之新感，而湿温、热病、温病均为寒气伏内，可兼夹其他邪气而为病，故六淫之邪均能潜伏致病。《伤寒论·辨脉法》中言：“师曰：伏气之病，以意候之。今月之内，欲有伏气，假令旧有伏气，当须脉之。若脉微弱者，当喉中痛，似伤，非喉痹也。病人云：实咽中痛。虽尔，今欲复下利”，第一次提出伏邪内伏少阴之脉象。《伤寒论》中提出：“太阳病，发热而渴，不恶寒者为温病”，作为伏气温病的提纲，逐渐形成了较为系统的伏气温病学说。

2.2 从伏气温病理论探讨IgA肾病的黏膜免疫发病机制

2.2.1 IgA肾病的遗传易感性目前已经许多证据支持IgA肾病具有一定的遗传背景[10]。首先，IgA肾病的患病率存在显著的地域和种族差异，在东亚地区中发病率最高，欧洲次之，非洲少见[11-12]。其次，IgA肾病发病存在家族聚集性，异常糖基化的IgA1在家族遗传学研究中被证明具有50%～70%遗传率[10]。近年来，全基因组关联分析(Genome wide association study，GWAS)也已经成功地鉴定了IgA肾病中具有全基因显著性的7个独立风险位点，并且与种族差异和疾病流行病学密切相关[12]，这些证据都表明IgA肾病具有一定的遗传易感性。

从伏气温病理论来讲，伏邪之所以能存在于人体内引起疾病的发生和发展，与先天个人体质和后天邪正盛衰是分不开的。首先，人体体质本有阴阳之异，故邪气侵袭人体后的阴阳变化各异，如王琦院士提出的九种体质，各有不同症状表现和不同疾病的易感性，有内因阳虚，伏有阴邪；有内因阴虚，伏有阳邪等，这些先天体质的因素，在一定程度上决定了疾病的发病和转归。其次，“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，诸多医家如李东垣、喻嘉言等都一致认为，外邪之所以能伏于人体，主要是由于正气亏虚，而伏邪之所以潜伏体内不立即发病，而受四时气候变化的引动，是由于外邪的致病力较弱。清代雷丰在《时病论》中言：“倘受微寒微温之气，当时未发，必待来春而发者，便是伏气之病”，当邪胜正微时则发病，邪微正盛则不病，邪微正微则邪伏。由此说明，如若正气衰微，邪气亦微，正邪相等，就既不能克服外邪，也不能应期发病，而是在一定条件下保持整体的平衡，使毒邪潜藏待机，到了内、外环境有利于致病毒邪的条件时，内伏之邪引动，干扰或破坏体内正常生理状态而发病。其中，清代刘吉人所著的《伏邪新书》言：“感六淫而不即病，过后方发者总谓之曰伏邪，已发者而治不得法，病情隐伏，亦谓之曰伏邪；有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍复作者亦谓之伏邪；有已发治愈，而未能尽除病根，遗邪内伏后又复发亦谓之伏邪”，又言“夫伏气有伏燥、有伏寒、有伏风、有伏湿、有伏暑、有伏热”，进一步指出了后天伏邪的内因以及范围。总之，伏邪发作并不总是得因于“邪”之侵扰，人体自身的先天体质和后天正气都决定了伏邪的发病与转变。

2.2.2 致病性Gd-IgA1的触发围绕Gd-IgA1的产生，随后合成针对Gd-IgA1的自身抗体，并结合形成免疫复合物在肾小球系膜中积累，是IgA肾病发病机制中的关键环节。目前认为，导致产生致病性的Gd-IgA1主要黏膜部位为鼻黏膜相关淋巴组织(nasal-associated lymphoid tissue，NALT)和肠黏膜相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue，GALT)。已经有临床研究证实，扁桃体切除术对IgA肾病患者具有治疗效果，并且IgA肾病患者扁桃体切除术后的扁桃体组织中TLR9表达水平降低，血清Gd-IgA1水平降低，血尿有所改善[13]，证实了NALT中的TLR9激活可能是IgA肾病的重要黏膜免疫发病机制。同时，有研究发现，无麸质饮食可以减少IgA肾病小鼠模型中系膜IgA1的沉积和血清循环免疫复合物Gd-IgA1-IC的形成。使用靶向GALT的新型布地奈德释放制剂可有效减少IgA肾病患者的蛋白尿[14]，这些证据证实GALT也是触发Gd-IgA1产生的重要黏膜部位。

在伏气温病的理论中，伏邪潜伏所在病位可概括为肌肤、少阴、膜原、三焦[15]。IgA肾病中伏邪潜伏部位主要为少阴、膜原。首先，邪伏少阴的理论基础来源于《黄帝内经》中“冬伤于寒，春必病温”“藏于精者，春不病温”，后世医家多无争议。柳宝诒在《温热逢源》中认为：“暑秽之邪，从口鼻吸受者，由肺胃而伏于募原，至秋令凉气外束，则发为伏暑。冬寒之邪，从皮毛袭入者，由太阳而伏于少阴，至春令温气外达，则为伏温、暑温两病”。然而各家在邪气外发的途径方面见解不同，柳宝诒认为，“肾气先虚，然后邪乃凑之”，伏邪“随气而动，流行诸经”，故“随经可发”，同时“肾藏之伏邪已动，色循荣血而见于颧也”，体现出邪伏少阴部位较深，同时发病亦在营血的特点。其次，膜原之说本自《灵枢经》，吴又可又于三焦中论述膜原，认为“邪由上受，直趋中道，故病多归膜原”，外发则“阳明、太阴同病”“邪伤毛窍经络之表与脏腑之里，皆随感随发，惟膜原空隙，如夹墙腹里一般，最易藏邪，超时乃发，名曰伏邪”。《医原》言：“膜原为湿热之邪好发之地，居乎人身前后之间盖湿土郁蒸之气，湿中有热，热中有湿，其秽浊黏腻之邪，由地而上，从口鼻传入，直趋中道，流布三焦，故膜原为藏邪之渊薮，伏邪多发于此焉。”结合温病伏邪理论和IgA肾病变化多端的发病特点，IgA肾病中伏邪应有发于少阴或膜原之别。

2.2.3 IgA肾病的临床表现异质性IgA肾病的临床表现和自然病程进展具有很大的异质性[16]。除了镜下血尿和肾功能进行性下降外，还会伴有不同程度的蛋白尿、高血压，部分患者出现咽炎或其他感染，伴有肉眼血尿(10%～15%)，少数患者出现肾病综合征(即伴有水肿、血脂异常和低蛋白血症)，极少数的患者出现快速的肾功能进展(近半数患者在一年内发展为终末期肾病)。IgA肾病的肾脏进展病程差异很大，估算肾脏10年存活率为 57%～91%，影响因素可能与病理表现、血压、蛋白尿、初始肾功能水平、种族差异等多种因素有关。

IgA肾病的中医病证也十分复杂。根据其主证可以分为尿血、尿浊和水肿3种病型，其中尿血、尿浊在疾病早期最为常见，水肿一般伴随着病程的进展恶化而出现。究其发病规律，尿血者多为一开始就出现口渴，舌红无苔，脉沉细数等里热阴亏之证，此为病邪内伏少阴，郁久化热的缘故；尿浊者初起寒热如疟，胸皖不舒，伴舌红苔厚腻、口渴等湿热内蕴之证，此为浊邪内伏膜原，酝酿熏蒸的缘故。伏气温病的发病规律不同于新感之邪，一般自内里达外表，自阴血达阳分。IgA肾病中少阴之伏邪从里出表，而少阴之表为太阳，故可见发热头痛等太阳病之症状，此时表里俱热，耗伤阴液，故早期即见口渴、咽痛等热盛阴伤之证，且很少存在恶寒等伤寒表证之象，故其为少阴伏热内达表证之温病。清代唐宗海在《血证论》中论尿血言：“尿乃水分之病，而亦干动血分者……一外因乃太阳阳明传经之热，结于下焦……”可见IgA肾病尿血者多为少阴之邪外传达表，邪郁化热之传变。IgA肾病患者多见上呼吸道前驱感染病史，邪由上受，直趋中道，故病多归膜原。清代薛生白在《湿热病篇》中言：“膜原者，外通肌肉，内近胃腑，即三焦之门户，实一身之半表半里也。”《温病正宗》言“湿邪从膜原而入”，故患者初起即可见寒热如疟，胸皖不舒，舌红苔厚腻、口渴尿浊等湿热内蕴之症状。《寿世保元》论浊证言：“一论便浊之症。因脾胃之湿热下流。渗入膀胱。故使便溺赤白混浊不清也”，可见尿浊者多由湿热之邪气盘踞于膜原，下注膀胱，导致膀胱分清泌浊功能失常导致。

然而，伏邪不论病在少阴，还是邪在膜原，均可见其浮越三阳之传变，体现其由阴入阳的特点。柳宝诒《温热逢源》中言：“寒邪潜伏少阴，得阳气鼓动而化热。苟肾气不至虚馁，则邪不能容而外达。其最顺者，邪不留恋于阴，而径出于三阳，则见三阳经证”。吴又可在《瘟疫论》中言：“今邪在膜原者，正当经胃交关之所，故为如折；如浮越于阳明，则有目痛、眉棱骨痛、鼻干；如浮越于少阳，则有胁痛、耳聋、寒热、呕而口苦。大概观之，邪越太阳居多，阳明次之，少阳又其次也”。IgA肾病病情反复，缠绵难愈，初起即可见其舌绛咽干，或苔厚腻黄浊，治之以清解营阴，从气分而化后，即可见苔退舌淡，虽可反复，亦体现出IgA肾病由血分至气分的特点，不同于卫气营血传变，更加曲折难愈。

3 讨论

IgA肾病作为一种以病理改变而命名的疾病，古代中医学家并没有系统的认识和阐释。现代中医学家多从IgA肾病的临床表现出发辨证论治，进而不断探索和完善IgA肾病的病因病机和发病规律。IgA肾病的临床表现多样，目前尚无统一规范的中医诊疗。随着现代医学的进步，人们对IgA肾病生理病理机制的研究不断深入，也在逐渐影响现代中医对IgA肾病的认识。众多医家对IgA肾病的中医辨证与临床指标(如病理分型、有无蛋白尿、有无血尿等)进行探索分析[17-18]，逐渐形成宏观“辨证”和微观“辨病”的整体观，发挥“同病异治”的治疗原则，从微观到宏观、局部到整体进行临床决策。

然而，中医对IgA肾病的病因病机及发病规律仍然缺乏系统的理论溯源，因此，本文主要就IgA肾病的黏膜免疫机制进展，从伏邪温病学说理论出发，系统阐述IgA肾病的中医发病特点，以期进一步阐释其临床演变，丰富其中医理论背景。本文对伏邪温病的认识和见解仍有较多不足，一是理论较为松散，尚不能系统覆盖IgA肾病的多种临床演变，二是缺乏基于伏邪温病理论论治IgA肾病的临床经验整理和总结。因此，在后续的研究中，IgA肾病的伏邪温病理论研究仍需更多的分析和探讨，也需要进一步在伏邪温病理论指导下开展临床试验或者动物实验以加强其证据等级，从而进一步完善IgA肾病的中医诊疗规范。