近视相关视网膜格子样变性研究进展

冯娇娇，宋继科，，毕宏生

0引言

视网膜格子样变性(lattice degeneration of the retina，LD)曾被称为囊样变性(Vogt A，1930年)、格子状变性(Schepens CL，1952年)、特殊型脉络膜视网膜病变(Michaelson IC，1956年)、硬化区(Pau H，1959年)、赤道变性(Meyer-Schwickerath G，1961年)及视网膜侵蚀(Foos RY，1967年)[1]等。1930年，Vogt A发表了第一份关于LD详细而准确的临床表现图[1]，并提供了迄今为止最完整的临床表现早期描述。此后，Straatsma BR(1974年)[2]、Byer NE(1979年)[1]、Foos RY(1984年)[3]等也对LD进行了进一步的研究与描述。目前认为，LD是一种伴有视网膜萎缩性病变和眼底赤道区玻璃体液化的周边部视网膜玻璃体变性[4]。LD的典型组织病理学变化主要表现为视网膜变薄、玻璃体液化、变性区边缘玻璃体黏连、血管呈格子状分支白线、视网膜色素异常和神经胶质细胞增生。病灶多位于赤道与锯齿缘之间，与锯齿缘平行呈椭圆形、带状或圆形，长度大于宽度[2]。但上述LD的组织学形态大多是在解剖学基础上利用生物显微镜、组织病理学检查和电子显微镜在尸检眼中观察到的，这些方式可能不能准确描述活体人眼周边玻璃体和视网膜之间的结构关系。2018年，Tsai等[5]应用光谱域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)发现近视LD患者视网膜变薄是最常见的表现，其次是玻璃体视网膜牵引、视网膜劈裂、玻璃体膜沉积物和视网膜裂孔伴视网膜下液。2019年，Chu等[6]发现LD表现为玻璃体液化腔隙和视网膜萎缩，有或没有萎缩性视网膜裂孔，并伴有视网膜内色素迁移和视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)不规则。

LD的发生可能是遗传和环境共同作用的结果[1，7-10]。研究表明，近视眼轴增长是LD发生的重要风险因素之一[11-15]。目前，近视已成为全球性的公共卫生问题，据2019年世界卫生组织报告全球近视人数约为21.66亿[14]，而我国近视患病率呈现高发性、低龄化、重度化趋势[15]，根据国家卫生健康委员会报告，2020年我国儿童青少年总体近视率为52.7%。流行病学调查显示随着近视患病率的不断增高，LD的患病率在近视人群中呈现明显增高趋势[12，16-17]。近年来国内外对LD的研究相对较少，鉴于其随着近视的高发越来越多地出现在公众面前,本文拟对LD的流行病学、发病机制及其相关影响因素和防治等进行系统综述，以期为LD的进一步研究及治疗提供思路。

1流行病学研究

流行病学调查显示，LD在近视尤其是高度近视人群中患病率较高，提示LD与近视具有相关性[12，16-18]。然而由于调查人群、检查方法和纳入标准不同，各地报道的LD患病率各有不同[2，19]。一般人群中检查发现LD发生率为5%～10%[1-2，20-21]。1966年，Everett[20]随机选取了眼库中400只成对的眼球，用显微镜观察记录周边视网膜变性类型，结果发现LD的检出率为5.75%(23/400)。1974年，Straatsma等[2]研究了800例尸检病例，采用立体显微镜检查发现10.7%(86/800)的病例出现LD。1974年，Byer[19]回顾研究1700例就诊患者发现有8%(137/1700)的患者发现LD。2001年，Semes等[21]对600例就诊于当地初级保健诊所的患者进行散瞳眼底检查，发现有5.2%(31/600)患者有LD。

相对于一般人群，在近视尤其是高度近视人群中的研究发现LD发生率处于较高水平[16-17，22]。2005年，Lam等[16]采用双目间接检眼镜加巩膜压陷法检查了213例18～73岁成年高度近视患者，其中LD检出率为12.2%(26/213)。2010年，Bansal等[17]对30例54眼年龄≤10岁的高度近视儿童的病历资料进行回顾性分析，使用双目间接检眼镜加巩膜压陷法进行周边视网膜检查发现20.4%(11/54)的患眼存在LD。2013年，霍银平等[23]使用Goldmann三面镜对178例近视大学生进行散瞳周边视网膜变性筛查，结果发现8.98%(30/334)的患眼出现LD。2022年，Nguyen等[22]对88例12～47岁高度近视患者进行散瞳眼底检查发现16.1%(27/168)的患眼出现LD。LD在高度近视儿童中的高发病率提示对于此类患者应密切关注其周边视网膜改变。

既往对LD的检查方式多采用间接检眼镜加巩膜压陷法、传统眼底照相，不仅检查时间长，还需散瞳，限制了大样本的群体筛查[6]。近年来，随着广域眼底成像技术[24-25]的发展，快速检查周边视网膜成为可能[26]。建立多中心、大样本、长周期的队列研究，可以进一步明确LD与近视的关系及其自身发展的自然病程与转归，为今后制定临床诊疗规范提供依据。

2发病机制研究

目前，LD的病理生理机制并不十分明确，可能是遗传和环境因素共同参与的结果。玻璃体的机械性牵拉被认为是主要致病机制，但仍有待进一步证实。目前相关研究多停留在解剖层面，对其潜在的分子机制及玻璃体与视网膜之间联系的机制研究仍较少。

2.1玻璃体机械性牵拉机制目前，玻璃体机械性牵拉被认为是LD的主要致病机制。1976年，Tolentino等[27]提出LD主要是一种玻璃体疾病的理论，视网膜损伤是被局部玻璃体牵引产生的。2011年，Manjunath等[28]利用SD-OCT定性描述了LD在视网膜和玻璃体上的4种特征性改变，即局灶性视网膜变薄、玻璃体膜形成、前/后U型玻璃体牵拉、视网膜裂孔。这一发现在很大程度上证明了玻璃体视网膜牵拉的存在。2020年，Mizuno等[29]收集了2例行视网膜脱离手术患者的LD视网膜标本进行免疫组织学研究发现，LD视网膜表面出现玻璃体-视网膜黏连，分析其原因可能是RPE细胞迁移、增殖和分化，迁移中的RPE细胞可能会产生未成熟的胶原蛋白进入玻璃体[30]，这种胶原蛋白在没有交联的情况下呈线性延伸[31]，从而产生玻璃体与视网膜之间的连接。既往也有研究证实胶原蛋白在玻璃体-视网膜黏连中有潜在作用[32]。这种黏连可能导致产生玻璃体机械性牵拉，一旦发生玻璃体后脱离(posterior vitreous detachment，PVD)致使视网膜出现裂孔，LD最终可能进展为视网膜脱离[33]。上述研究为牵拉因素指明了具体的细胞学机制，但该研究的样本量有限，需要进行更多的实验在分子生物学等方面进一步探讨这一机制的合理性。

2.2视网膜缺血机制视网膜缺血理论认为LD的一系列组织病理学变化均源于视网膜血供障碍[2，8]。1972年，Sato[8]根据荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)检查结果提出LD的主要病因是视网膜循环障碍。1974年，Straatsma等[2]使用胰蛋白酶消化与电子显微镜研究也提出病因是原发于视网膜血管。上述研究认为首先是视网膜血管结构异常，引起供血不足，影响视网膜内层，最终造成组织病理学变化。然而Tolentino等[27]根据FFA资料提出视网膜血管闭塞导致灌注不良或缺乏灌注出现在晚期LD，早期或轻度LD并没有此发现。随着血流量评估的现代诊断技术的发展，2018年，Milani等[34]应用光学相干断层扫描血管成像(OCTA)研究发现近视眼视网膜浅表血管密度显著降低。2022年，Zhao等[35]利用彩色多普勒超声和自适应光学视网膜照相机分析发现近视眼视网膜中央动脉分支中存在潜在的小动脉重塑。上述研究表明，近视患者的确存在视网膜血供障碍，推测近视患者发生LD与视网膜血管系统血供不足有密切关系。

2.3遗传与基因突变Murakami等[7]通过家系遗传研究认为LD可能是多基因遗传疾病，该研究发现具有LD的一级亲属患病率约为普通人群的3倍(22.9%)，根据公认的遗传模型推测多基因或多因素遗传模式最有可能导致LD。全基因组关联研究(GWAS)发现，COL4A4、COL2A1基因变异可能参与LD的发生发展[36-37]。2012年，Meguro等[36]使用覆盖整个人类基因组的23 465个微卫星标记GWAS的方法对574例无血缘关系的LD患者与608例无血缘关系的健康对照者进行研究，结果表明，COL4A4基因变异可能会导致视网膜变薄从而促进LD的发展。2019年，Okazaki等[37]使用单核苷酸多态性(SNPs)GWAS的方法对634例无血缘关系的LD患者与1694例无血缘关系的健康对照者进行研究，发现LD患者的玻璃体视网膜异常可能是由于与rs1793954 C等位基因相关的COL2A1表达改变引起的。但相关研究仍然较少，且该研究仅局限在日本人群中，随着基因组学研究及基因芯片技术的发展，需要与其他种族进行进一步遗传关联研究，以验证该结论。

3影响因素

3.1屈光度与眼轴因素既往研究表明，当等效球镜度大于-6.00D，眼轴长度大于26mm时LD的患病率明显增高，这可能提示近视是LD的重要危险因素[9，12-13，38]。2007年，霍银平[39]在对178例334眼近视大学生进行周边视网膜筛查时发现LD在低、中、高度近视组中的检出率分别为5.30%(7/132)、11.45%(15/131)、11.27%(8/71)。2008年，Lai等[10]随机选取香港某社区高度近视人群337眼研究发现，13.6%(46/337)出现LD。2018年，Chen等[9]观察887例高度近视亚洲男性不同类型周边视网膜改变的研究发现，其中LD在正视组中的检出率为5.8%(9/156)，但在高度近视组检出率为16.9%(100/593)。此外，当眼轴达到一定长度时，LD的患病率将明显增高。Karlin等[11]于1976年回顾性研究诊所患者1 437眼，发现当眼轴长度大于26.5mm时LD的患病率为11%(158/1437)。1980年，Ogino等[13]研究发现轴向长度为26mm的眼睛LD患病率最高(15.1%)，轴向长度为31mm的眼睛LD患病率最低(6.8%)。Celorio等[12]于1991年观察218例高度近视患者发现，LD最常发生在眼轴长度为26.00～26.90mm(-6.00～-8.70D)的近视患者中，而在更长眼轴患者中其患病率和眼轴长度却呈反比。这一发现与Ogino等[13]研究结果非常一致。Chen等[9]分析发现眼轴长度每增加1mm，发生LD的风险增加28%。上述研究结果多是在周边视网膜相关研究中发现，未来可设计一项以LD为独立疾病的流行病学研究以进一步明确LD患病率与近视程度的相关性。

3.2种族因素LD在普通人群中很常见，据报道，高加索人和亚洲人患病率为6%～10.7%[1-2]，非洲人患病率为1.8%。不同种族人群中，LD的患病率有所差异，非洲人中LD患病率较低的原因可能是由于近视患病率较低[40]，故认为种族不同并不是导致LD发生率有差异的原因之一。

3.3性别与年龄因素以往研究表明，LD的发生率并没有明显的性别差异[2]。霍银平[39]于2007年研究了178例334眼大学生的周边视网膜，其中女性受试者LD检出率为10.11%，男性受试者为7.53%。然而，LD在不同年龄阶段的发生率却有明显差异[1-2]。1991年，Celorio等[12]研究纳入10～72岁高度近视患者436眼，20岁或以下的患者中20.5%(16/78)发生LD；以21～40岁青壮年最多见，LD发病率为31.9%(51/160)；41～60岁患者中20.8%(27/130)发生LD；60岁以上者最少，LD发病率为16.2%(11/68)。0～10岁儿童中LD发病率较低，提示年龄与LD的发生之间可能存在时间关系。Chen等[9]推测，由于眼轴长度随着年龄的增长而持续增长，外周改变可能会变得更加普遍，因此LD在青壮年中多见。老年人中检出率较低的原因可能是由于晶状体混浊和周边色素眼底改变使得更难检测到LD。

3.4后巩膜葡萄肿因素研究表明，后巩膜葡萄肿的存在与否可能是影响LD发生率的重要因素之一[41]。1998年，Yura[41]对542例高度近视患者进行A超和眼底检查发现，不同眼轴长度的患者中，无后巩膜葡萄肿(全眼伸长)的患者比有后巩膜葡萄肿(仅后极部伸长)的患者LD发生率更高，推测高度近视眼轴向拉长的类型影响LD的发生率。Ogino等[13]认为高度近视有两种类型的眼睛，即主要引起周边视网膜变性的眼睛和主要导致后极部变性和伸长的眼睛，如果在相同的眼轴长度下比较两种类型眼球周围的力学效应，无后巩膜葡萄肿的眼睛周边可能比有后巩膜葡萄肿的眼睛周边伸展更大。上述研究表明，赤道扩张或整体扩张导致周边视网膜生物力学作用减弱，可能与LD的发生发展有关。因此，对于高度近视患者是否需要前瞻性地观察其眼轴伸长的类型值得进一步探讨。此外，高度近视眼的两种轴向拉长类型可能解释了高度近视眼LD患病率并不随眼轴的增加而增加的事实，也可能解释了高度近视眼LD患病率之间的差异。

3.5其他影响因素2016年，Gupta等[42]对60眼原发性先天性青光眼(PCG)患者进行周边视网膜变性筛查，发现LD患病率为12%(7/60)。因此对于PCG患者，尤其是眼轴长度大于26mm的患者，建议进行周边视网膜常规筛查。2018年，Oztas等[43]对60例中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)患者和60例年龄和性别匹配的健康对照者进行周边视网膜检查，发现CSCR患者患LD的风险是健康对照者的4.5倍，因此，建议定期对CSCR患者进行周边视网膜评估。此外，LD还见于多种遗传性结缔组织疾病，如Stickler综合征[44]、Marfan综合征[45]和Wagner综合征[42]等。

4防治方法

2019年，美国眼科学会发布的《玻璃体后脱离、视网膜裂孔和格子样变性眼科临床实践指南》指出视网膜光凝术是治疗LD的首选方法[4-5]。指南指出，一般情况下，无症状的LD即使有裂孔通常不需要治疗；当PVD导致马蹄形裂孔时需要治疗；但对侧眼有视网膜脱离(retinal detachment，RD)、萎缩性裂孔或LD的患眼，治疗时机还未达成共识。指南推荐的随访方案指出，无症状、无/有孔的LD患者，每年随访1次；对侧眼有RD、有萎缩孔、LD或无症状的马蹄形撕裂的LD患者，每6～12mo随访1次。但对于其他情况的LD是否需要预防性治疗、治疗后是否会出现视网膜增殖及是否会复发等一系列问题，现在仍不甚明确[46]。截止目前，尚无关于LD预防和治疗的前瞻性随机研究，也没有研究根据家族史、屈光状态、PVD存在与否或对侧眼视网膜脱离病史来区分病例的研究。因此，LD是否应该采取相应的预防性治疗措施以及远期临床价值，尚待进一步探讨。

5总结与展望

近年来，随着广域眼底成像技术的发展，快速检查周边视网膜成为可能。通常LD患者视力相当长一段时间内保持稳定，可以定期使用超广角扫描激光检眼镜(ultra-wide field scanning laser ophthalmoscope, UWF-SLO)[47-48]联合扫频源光学相干断层成像(swept-source optical coherence tomography，SS-OCT)[49]检查观察其变化，长期随访监测病情。此外，UWF-SLO不仅可以使视网膜轮廓可视化，还有助于观察玻璃体-视网膜界面[50-51]。既往的流行病学研究几乎均采用间接检眼镜加巩膜压陷法检查周边视网膜，也可以利用快速的UWF-SLO开展以LD作为独立疾病的流行病学研究，以进一步明确LD与近视眼轴增长的相关关系。基于超广角眼底成像技术及人工智能(artificial intelligence，AI)技术的发展，有望通过AI影像识别技术进行LD筛查，并将其纳入近视的常规检查项目。LD的发病机制尚不明确，目前并未见到LD相关动物实验模型的报道，未来需要建立相应的动物模型对其发病机制、自然病程及治疗进行进一步研究，为LD的预防和治疗提供新思路。