浅析医疗器械的验证和确认

马凤莲 李沛 吴植强 马俊 于文欣 谢思敏 广西壮族自治区医疗器械检测中心 （广西 南宁 530031）

内容提要：对医疗器械“验证”和“确认”这两个概念进行阐述，找出它们之间的关联与不同，产生混淆的原因以及带来的风险，给出医疗器械验证和确认的正确定义及应用。

医疗器械的验证与确认是两个不同的概念，但在实际医疗器械检验和监管工作中发现，不单是生产企业，甚至监管人员都存在验证和确认概念不清的问题[1]。由于概念不清，造成实施错误，甚至会带来产品在生产过程中出现安全性和有效性问题的风险。本文对医疗器械验证和确认的概念进行阐述，分析二者的关联与差异，探讨二者产生混淆的原因及带来的风险，并给出医疗器械验证和确认的正确定义及应用。

1.对验证和确认的概念混淆不清

验证（Verification）：以某样东西为对象，进行验证检查，判断该样本是否符合前期拟定的标准值，如：测试软件，即将软件视为待检查的样本，而软件前期拟定好的规格说明就是检查的标准，此时规格说明涉及到了功能、性能要求等多个方面。

确认（Validation）：检查软件在最终环境上的运行效果，判断效果是否符合预期目标。通常情况下，要求针对最终环境，进行测试样本软件的调试、验收测试等，确保软件最终符合用户使用要求。

实际上，很多时候对验证和确认的概念不清，经常混淆。如，对一个体外诊断试剂（IVD）生产企业进行注册核查，检查员问工艺用水制水过程是否确认过，企业回答都确认过了，然后提供一份自检报告，确认的过程用验证替代，质量保证的水平大为降低。

按照《医疗器械生产管理规范》[2]的第三十五条、第三十六条规定，工艺用水（工艺用水，包括纯化水、注射用水等）制水是一个过程，过程的结果是让水达到预期的要求[3]。工艺用水是否能够达到要求，可以用检验的方法来验证（相关标准和药典有具体的规定），然而针对生产而言，想要大面积全覆盖地采用检验的方法的可行性是不够的，由于某些技术完成周期较长，检验需要很长的时间（例如进行微生物检验，周期为7d，进行金属元素含量的检验，周期也多达几天等），而所制作的水必须即刻使用，因此以上工艺用水流程就显得尤为特殊。为确保所制作的水达到无菌无害标准，必须对制水涉及到的设备、工艺过程等细节进行系统确认。

确认这一特殊过程要求借助于客观证据来证实制水过程的科学性，即证实制水设备能够在一定时间内，保证制出品质合格的工艺用水。而确认过程针对的对象包括了：设备的安装鉴定（IQ）、制水系统的运行鉴定（OQ）以及制水结果的性能鉴定（PQ）。将此处的Q（Qualification）解释为“资格”，也不乏有部分成果将其解释为“鉴定”（GB/T 19971-2015），在此次研究中，将其理解为“验证”，以达到解释意义的准确性表述。“PQ”即可以借助于检验的方法来进行工艺用水相关标准的验证。经过以上确认步骤，就可以判断该系统在制水工艺和流程上是符合相关要求的，而且制水结果是科学有效的，经过确认后的工艺用水只要求接受日常监控，不强制要求接受再检验，加大了生产投放的便利性。

又如对无菌医疗器械的“无菌”疑惑，洁净厂房的洁净度是否达到十万级（医疗器械相关行业标准对洁净度，包括温度、相对湿度、风速、换气次数、静压差、尘埃粒子、浮游菌和沉降菌等项目有具体的规定），是支持验证的，即通过测试的方法可以完成洁净度的验证[4]。然而想要检测洁净度十万级的环境是不是完全符合生产需要相关标准，检测持续运行后是否能维持规定的洁净度级别，检测停机后再开机是否能达到原来的洁净度级别，是要通过确认的。

在产品设计完成后，针对其各项技术指标（输出），需要进行验证的设计，以查看指标能否符合（标准的、输入的）要求，就是要用数据证明是不是在正确地制造产品（强调过程的正确性）。一般情况下，借助于检验来进行验证，常见的以检验作为验证的应用有：超声诊断仪的“分辨率”、输液针的“穿刺力”等指标，这些指标是有规定要求的，规定要求来源于相关标准（或设计的输入），如心电监护仪要符合YY1079、GB 9706、GB 9706.25等的要求。

但“频率响应”能否满足临床监护的需要，“分辨率”能否满足临床诊断的需要，“穿刺力”能否满足临床使用的需要，是需要通过设计的确认来证实的，就是要用数据证明是不是制造了正确的产品（强调结果的正确性）。

2.混淆的原因和风险

2.1 现状和风险

验证和确认混淆的问题是比较常见的，如只检验了某次过程的结果（如某天工艺用水），却说是对制水过程（特殊过程）进行了确认。

飞行检查发现与验证和确认有关的问题：在开展设计更改过程中，没有进行相关的更改评审、验证和确认；对于企业而言，也没有验证配制所用器具的清洗、干燥等步骤（IVD）；也没有验证生产用使用到的清洗剂效果，也没有验证清洗剂的残留（IVD）；生产用计算机软件未进行验证和确认，检验用计算机软件未进行确认；不存在和受控所在的特别环节相关的控制处理而订立作业指导书，也未能够针对这些部分的核心参数实现验证分析。

由于概念的混淆不清，目前有些应该确认的过程用验证所替代，甚至在工艺流程中根本就没有体现有关键工序和特殊过程，质量保证的水平大为降低[5]。

2.2 混淆原因

验证和确认不能被笼统的归为一类，二者存在较大区别，在早期医药行业药品GMP管理经验中，引入了大量的国外成果，但在引进过程中，并没有开展专有词汇的仔细推敲，错误的将validation解释为“验证”，例如用“无菌制药工艺的验证”来诠释Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes的定义。这样长期以来对这二个不同的定义混淆在一起，加上医疗器械的监管人员和生产人员很多来源于制药行业，自然会引用药品管理的定义和要求，当然也有YY/T 0287翻译得非常干涩的因素[6]。

本来Validation和Verification翻译成什么文字并不是最重要的，关键是定义好这些术语。但医疗器械行业走的是ISO（或者说国标）管理的线路，这就需要这些术语与国标接轨。ISO9000中将以上二个术语进行了区分定义，通过GB/T 19000-2016，可以探知验证和确认的区别，YY/T 0287-2017也规定了GB/T 19000-2016所用术语适用[7]。YY/T 0287特别提到了“后续检测、测量不对前期生产和服务进行关于输出的验证，导致产品在后续的使用与交付过程中出现问题，组织应该开展相关问题的过程确认，而不应忽视确认操作”，“实施确认后，应该保证被确认的过程具备作用稳定性，可以实现前期策划的结果”，以上观点详细明确的表述了这两个术语的概念和意义[8]。

3.涉及验证和确认的主要法规及标准

3.1 《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》（YY/T 0287-2017）

3.1.1 标准的关系及作用

标准的关系见图1。

图1.标准的关系

体系的建立、实施、维持和改进依赖于YY/T 0287的支持。

3.1.2 YY/T 0287-2017涉及的内容

标准中的3术语和定义（GB/T 19000-2016界定的术语和定义适用于本文件），7.3.6设计和开发验证，7.3.7设计和开发确认，7.5.7灭菌过程和无菌屏障系统确认的专用要求等条款对验证和确认进行详细描述。

3.2 《医疗器械生产质量管理规范》及其附录

3.2.1 验证涉及的条款

规范的第十三条、第二十九条、第三十二条、第三十四条、第三十七条、第四十七条、第四十九条、第五十七条、第六十五、第六十五条、第七十三条、第八十二条等对验证进行定义和规定。

3.2.2 确认涉及的条款

规范的第二十九条、第三十五条、第三十六条、第三十七条、第三十五条、第三十六条、第四十九条、第五十七条、第八十二条等对确认进行定义和规定。

3.3 其他法规

医疗器械生产企业供应商审核指南（通告2015年第1号附件）[9]，医疗器械工艺用水质量管理指南（通告2016年第14号附件），医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南（通告2016年第154号附件）[10]，医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南（通告2016年第173号附件）[11]等都对验证和确认进行定义和说明。

初中历史涵盖很广，比小学历史内容丰富，要求学生记忆更多。教师大多采用一成不变的授课流程，课堂上列出时间、地点、人物、起因、经过、结果、启示。学生在历史学习中，只要了解了这几点，就相当于完成了课堂教学。这种一成不变的流程缺少新意，学生只要事先预习了课本，在课堂上重点听教师讲的这几方面，就可以顺利考试了，导致学生对教师讲的其他内容并不重视。这种一成不变的流程缺少新颖的环节，无法激起学生学习历史的兴趣。同时，面对要背诵的枯燥的历史内容，学生会产生抵触情绪。

3.4 其他标准

《标示“无菌”医疗器械的要求 第一部分 最终灭菌医疗器械的要求》（YY/T 0615.1-2007）、《医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》（GB 18279.1-2015）、《医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》（GB 18278.1-2015）、《医疗保健产品灭菌辐射第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》（GB 18280.1-2015）等对验证和确认进行规定。

4.医疗器械验证和确认的定义及应用

验证和确认在不同的领域，有不同的解释和定义。中国的药品管理体系有它自己的特色，包括《中国药典》等文件，不能以药品生产是如何管理的来推断医疗器械生产也应该如何管理。即使是同一领域，并不是每一个显示“确认”的词语都有特殊的含义（GB/T 1900、YY/T 0287或医疗器械生产管理规范术语所说的确认的含义）。在医疗器械领域，特别是在医疗器械生产管理规范及其附录中，应更多关注：生产的特殊过程的确认；其他虽然不是生产过程，但不易或不能经济地给出其输出是否满足要求的过程的确认[12]。

《医疗器械生产质量管理规范》（总局公告2014年第64号）第十三章附则第八十二条 关于验证、确认、关键工序、特殊过程的含义做了以下解释：

验证：通过提供客观证据，来认定相关规定要求是否得到满足[13]。

确认：通过提供客观证据，来认定特定的预期用途是否被满足，或认定相关应用要求是否得到满足。

关键工序：若某一工序极大程度地影响着产品质量，发挥产品质量优劣的关键性作用，则称此工序为关键工序。

特殊过程：若某一过程中，借助于验证、试验均难以准确测定产品质量，则将此过程称为特殊过程。

《质量管理体系 基础和术语》（GB/T 1900-2016/ISO 9000:2015）的定义和术语（适用于YY/T 0287-2017）：

注1：借助于检验（3.11.7）结果或其他形式（3.11.1）来验证所需要的客观证据。验证的方法可以是变换、计算、文件（3.8.5）评审等。

注2：将与验证相关的一系列活动称之为鉴定过程（3.4.1）。

注3：“已验证”通常用于状态的声明。

3.8.13 确认validation通过提供客观证据（3.8.3）对特定的预期用途或应用要求（3.6.4）已得到满足的认定。

注1：可以通过（3.11.8）结果或其他形式（3.11.1）来确认所需要的客观证据，确认的方法可以是变换、计算、文件（3.8.5）评审等。

注2：“已确认”通过用于状态的声明。

注3：确认中涉及到的条件可以是客观存在的，也可以是模拟得到的。

3.11.7 检验inspection对符合（3.6.11）规定要求（3.6.4）的确定（3.11.1）。

注1：如果某一检验结果显示合格，则可将此结果用于验证（3.5.12）。

注2：通过检验结果，可以探知产品合格、不合格（3.6.9）程度。

5.小结

验证要保证“做得正确”，而确认则要保证“做的东西正确”。验证注重“过程”的正确性，确认注重“结果”的正确性。

医疗器械纷繁复杂，其生产中的特殊过程也完全不同，确认报告的内容也相差甚远，具体的细节需要不同领域的专家来进行探讨。