2011—2020年广东省佛山市利福平耐药结核病流行特征分析

王威 叶一农 林东子 钟倩红 黄飞 杜芳芳 成诗明 周杰 张锡林 钟球

抗菌素耐药性是全球公共卫生系统面临的最严重的挑战[1]，其中，耐药结核病因占抗菌素耐药性致死人数的29%而成为全球重点关注和研究的疾病[2]。中国是全球耐药结核病高负担国家，据估算2019年全国利福平耐药肺结核患者约为6.5万例[3]。了解不同地区耐药结核病流行特征，并因地制宜制定科学的防控措施对于降低耐药结核病疫情至关重要。这也是国家结核病防治规划的重点工作内容之一。我国在2007年进行了首次全国耐药结核病调查后[4]，自2015年起基于首次全国耐药结核病调查点连续进行全国结核病耐药监测工作,并计划在此基础上建立覆盖288个县(区)级监测点的结核病耐药监测网络[5]。但目前我国耐药监测主要基于抽样样本，每年约4000多株菌株，很难代表全国耐药现状[6]。为此，笔者拟通过对广东省佛山市结核病常规监测数据进行分析，探讨并了解佛山市耐药结核病流行特征，为制定有针对性的耐药结核病防控策略提供参考，为全国不同地区耐药结核病分析提供思路。

资料和方法

一、资料收集

本研究资料来源于《中国疾病预防控制信息系统》子系统《结核病信息管理系统》，按照登记日期分别从普通病案模块和耐药病案模块导出广东省佛山市2011—2020年普通肺结核和耐药肺结核患者的病案记录，按照送检标本登记日期在耐药筛查模块导出2011—2020年耐药可疑者的记录。

二、研究方法

对普通肺结核患者病案、耐药可疑者记录和耐药肺结核患者病案进行清理，使用登记号对3个数据库建立关联，并形成综合数据库。通过对各年份不同来源病原学阳性肺结核患者的耐药筛查情况、菌型鉴定结果和耐药检出情况进行分析，比较不同年份的变化趋势，探讨佛山市利福平耐药结核病流行特征。

三、相关定义

按照中国疾病预防控制中心制定的《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》，相关定义具体如下：

1.病原学诊断：指对疑似肺结核患者的痰标本使用涂片、培养和分子生物学等方法检测结核分枝杆菌进行诊断。

2.利福平耐药：包括仅对利福平耐药的单耐利福平结核病和至少对异烟肼和利福平同时耐药的耐多药结核病。

3.本年登记：指在本年度按照要求建立结核病患者门诊病案的肺结核患者，同时在《结核病信息管理系统》中也登记了普通肺结核病案。按登记类型分为初治患者和复治患者。

4.往年登记：指既往接受过抗结核治疗且已经在《结核病信息管理系统》中登记普通结核病病案的肺结核患者，在本年度前来就诊时未在《结核病信息管理系统》中登记普通肺结核病案，而是在系统的耐药筛查模块中直接登记了耐药筛查记录。

四、分析方法

采用SPSS 18.0软件进行数据分析，计数资料以“百分率(%)”描述。

结 果

一、病原学诊断

2011—2020年佛山市本年登记肺结核患者数总体呈下降趋势，由2011年的4788例下降至2020年的2655例，年均递降率为6.3%。在本年登记的肺结核患者中，肺结核患者病原学阳性比例逐年上升，由2011年的34.0%增加至2020年的56.7%，年均递增率为5.8%，但病原学阳性肺结核患者本年登记数在1500例左右波动，总体呈现先下降后上升的趋势(表1)。

表1 2011—2020年佛山市本年登记肺结核患者病原学诊断情况

二、耐药筛查

佛山市采用比例法进行耐药筛查。佛山市本年登记的病原学阳性肺结核患者中，初治患者耐药筛查率在2013年前逐年下降，在2013年后呈上升趋势，2020年耐药筛查率达到100.0%；复治患者耐药筛查率在2012—2020年期间总体呈上升趋势，在2018—2020年均达到100.0%。佛山市近5年进行耐药筛查的往年登记肺结核患者在49～64例之间波动，远低于2011—2015年平均水平(210例)，具体见表2。

表2 2011—2020年佛山市本年登记和往年登记病原学阳性肺结核患者耐药筛查情况

三、菌型鉴定

2011—2020年佛山市本年登记进行耐药筛查的肺结核患者中，非结核分枝杆菌感染比例总体呈下降趋势。往年登记进行耐药筛查的肺结核患者中，2011—2020年期间非结核分枝杆菌感染比例总体趋势比较稳定(表3)。

表3 2011—2020年佛山市本年登记和往年登记进行耐药筛查肺结核患者的菌型鉴定结果

四、耐药筛查结果分析

2011—2020年佛山市进行耐药筛查的本年登记初治患者、复治患者和往年登记患者利福平耐药率分别为1.9%(95%CI：1.7%～2.1%)、18.9%(95%CI：17.6%～20.3%)和24.4%(95%CI：23.1%～25.8%)。其中，初治患者利福平耐药率自2013年起呈下降趋势；复治患者利福平耐药率在2011—2019年期间呈缓慢下降趋势，2020年由2019年的14.6%大幅度下降到2.9%；往年登记患者利福平耐药率在前5年期间呈现无规律分布，在近5年一直维持在40%以上(表4)。

表4 2011—2020年佛山市本年登记和往年登记的经菌型鉴定为结核分枝杆菌感染的肺结核患者的耐药检测结果

2011—2020年佛山市进行耐药筛查的初治患者、复治患者和往年登记患者异烟肼耐药率分别为4.3%(95%CI：4.1%～4.6%)、8.2%(95%CI：7.2%～9.1%)和4.7%(95%CI： 4.0%～5.3%)。三类患者异烟肼耐药率在2011—2020年期间总体呈现比较平稳的状态，其中初治患者和往年登记患者异烟肼耐药率在2011—2020年期间总体差异不大(表4)。

讨 论

本研究首次通过常规监测数据分析了基于病原学阳性肺结核患者群的耐药筛查情况和耐药流行特征。研究发现，佛山市近10年病原学阳性肺结核患者登记数变化不大，总体呈现比较平稳的状态，但耐药筛查率总体呈现逐年上升的趋势。初治、复治和往年登记病原学阳性肺结核患者利福平耐药率在近10年呈现完全不同的趋势，其中初治患者一直维持在比较低的水平，复治患者在近几年呈下降趋势，往年登记患者耐药率远高于其他两类患者。

《“十三五”全国结核病防治规划》明确要求肺结核患者病原学阳性率达到50%以上，耐多药肺结核高危人群耐药筛查率达到95%以上[7]。佛山市于2017年印发了《佛山市贯彻落实广东省“十三五”结核病防治规划实施方案》的通知，提出了和国家结核病防治规划同样的要求，加强了本地定点医疗卫生机构实验室能力建设，配备了分子生物学检测技术，同时提高肺结核患者留存痰标本质量，强化临床诊疗服务水平，提高了涂阳肺结核患者的检出比例。因此，自2018年起病原学阳性肺结核患者登记数在前几年下降的趋势下，较2017年增加了36.2%，而涂阴肺结核患者较2017年下降了37.0%。同时，佛山市更新了耐药筛查的流程，要求对所有病原学阳性肺结核患者进行耐药筛查，因此，2018年初治患者耐药筛查率较2017年增加了36.3%，2020年初治和复治患者耐药筛查率均达到了100%。

利福平耐药率是耐药结核病最重要的指标，对制定患者化疗方案也具有非常重要的意义。我国2019年初治和复治患者利福平耐药率分别为7.1%和23%[3]。佛山市初治和复治患者利福平耐药率均低于全国平均水平，但往年登记肺结核利福平耐药率在近5年远高于全国平均水平。佛山市在2011年起逐步加强结核病防治服务体系建设，逐步建立了以患者为中心的诊疗管理一体化模式，提高了纳入结核病防治规划肺结核患者的治疗质量[8]，降低了因化疗方案不合理和治疗依从性不好导致耐药结核病的发生[9]，同时加大耐药筛查力度，尽早发现利福平耐药患者并予以二线抗结核药物治疗，减少了耐药结核病的传播。基于以上原因，纳入结核病防治规划管理的肺结核患者耐药率低于全国水平。往年登记进行耐药筛查的肺结核患者主要是反复发病的慢性肺结核患者，因其未纳入结核病防治规划管理，治疗方案规范性和服药依从性可能存在问题，因此导致耐药率高于纳入结核病防治规划管理的患者。与此同时，因其治疗管理不规范可能会导致难以治愈，从而会一直登记为利福平耐药患者，导致耐药率一直居高不下。

异烟肼耐药是全球耐药结核病最常见的类型之一[10]。本研究发现，佛山市初治、复治和往年登记肺结核患者异烟肼耐药率在2011—2020年期间呈现比较平稳的状态，说明近10年来导致异烟肼耐药的外部环境和内在因素没有发生大的变化。因异烟肼产生耐药的机制复杂，其具体原因和相应的防控措施仍需要进一步研究。

国外有研究表明，非结核分枝杆菌感染比例在近些年有上升趋势[11]；国内也有研究报道非结核分枝杆菌感染比例呈轻微上升趋势[12-13]。非结核分枝杆菌发病与卡介苗接种、免疫状态、既往肺部疾病史等均有关系[14-15]。而本研究结果发现，本年登记肺结核患者中非结核分枝杆菌感染比例呈下降趋势，而往年登记的肺结核患者中呈比较平稳的趋势，与已有的研究结果均不相同，具体原因需要进一步研究证实。

连续的耐药性监测对于了解耐药现状并制定防控策略以便尽快降低耐药发生至关重要[16]。随着佛山市进一步加强耐药结核病防控工作，提高病原学阳性肺结核患者耐药筛查率，2020年所有的病原学阳性患者均进行了耐药筛查，因此，常规监测结果已经可以真实反映佛山市的耐药疫情。本研究表明，佛山市耐药结核病防控工作在近10年得到了进一步的加强，纳入结核病防治服务体系内的肺结核患者利福平耐药得到了很好的控制，但服务体系外的患者耐药疫情依然严重，需要进一步加强和重视，特别是对这些耐药患者提供个性化的综合支持和患者关怀服务，以便提高患者的治疗依从性[17]。

随着全基因组测序技术广泛应用于结核分枝杆菌的研究，在我国建立基于全基因组测序技术的结核病耐药和传播监测网络已经成为可能[18]，可以进一步区分耐药患者的发病模式、识别传染源和超级传播者，以及确定传播方向[19]；辅之全球结核病各个研究领域在基础、诊断、治疗和预防等方面的突破[20]，包括应用新的短程口服的化疗方案提高治疗效果，使用数字健康技术辅助患者服药以提高治愈依从性等新的干预措施，加快耐药结核病疫情控制已经成为可能。